Максимально очищенные фитопрепараты (новогаленовы препараты)

Стандартизация и упаковка новогаленовых препаратов

Все новогаленовы препараты на конечной стадии производства проходят стандартизацию, т. е. согласно требованиям фармакопеи в единице объема (1 мл) или массы (1 г) препарата устанавливается требуемое количество действующих веществ или необходимая биологическая активность, которая выражается в единицах действия (ЕД).

Биологическую стандартизацию проходят новогаленовы препараты, содержащие сердечные гликозиды. Стандартизация проводится на лягушках, кошках или голубях. Устанавливают наименьшие дозы испытуемого и стандартного препаратов, вызывающие систолическую остановку сердца подопытных животных. Затем рассчитывают содержание единиц действия (в зависимости от вида животного — ЛЕД, КЕД, ГЕД) в 1 мл (для жидких препаратов) или в 1 г (для препаратов, переведенных в форму таблеток).

Новогаленовы препараты, содержащие другие группы фармакологически активных веществ, проходят химический анализ.

В зависимости от медицинского назначения и агрегатного состояния новогаленовы препараты выпускаются в ампулах, флаконах (оранжевого стекла) и таблетках.

История

Галеновые препараты прошли долгий путь развития, что сильно влияло на их состав, получение и разнообразие. В Древнем Риме органопрепаратами служили мясо и продукты жизнедеятельности различных пресмыкающихся и животных. 1889 год признан официальной датой новой органотерапии и запуска производства органопрепаратов. К препаратам времен эпохи Клавдия Галена относили экстракты из сырья животного и растительного происхождения, полученные при помощи масел, вина и жиров (медицинские вина, медицинские масла); позже появились лекарственные уксус, лекарственные меди, а также более сложные препараты — оцетомеды. В эпоху развития фармации, связанную с именем Авиценны, появились ароматные воды, полученные перегонкой эфиромасличных растений, сиропы и юлепы (ароматические воды, содержащие сиропы). К более позднему периоду этой эпохи следует отнести эссенции (соки, выжатые из сочных растений), а также Рооба (сгущенные соки растений или водные вытяжки некоторых плодов) и лоохы (смесь нескольких упаренных водных вытяжек растительного сырья с медом).

После открытия спирта происходит смена некоторых технологических процессов, появление перегонки, фильтрование и др. Появляются ароматные спирты (растворы душистых веществ в спирте), ароматные эссенции (настойки пахучих растений на спирте). Внедрение Парацельсом спиртовых настоек и экстрактов исключили необходимость использовать вино как экстрагент.

К 20 веку сохранилось мало сведений о многих ушедших лекарственных средствах. Значительно сокращается номенклатура медицинских масел, постепенно исключаются из номенклатуры галеновые препараты уксуса и оцетомеды (резкий и неприятный вкус и отсутствие заметных лечебных преимуществ). Еще раньше исчезли неустойчивые юлепы, лоохы, Рооба.

Настойки и экстракты прочно заняли место в современном перечне галеновых препаратов, претерпев изменения ввиду дальнейшего развития технологических процессов производства. В 60-е годы XIX в. появляется новый тип галеновых лекарственных препаратов, который получил название новогаленовые, которые максимально или полностью освобожденны от балластных веществ. При использовании не одного экстрагента, а нескольких, последовательно один за другим (например, воды, спирта, хлороформа), получают экстракты нового состава, которые называют полиэкстрактами. В конце XIX в. начали изготавливать органопрепараты (жидкие и сухие экстракты желез внутренней секреции, содержащих гормоны). В процессе производства большинства органопрепаратов используют те же принципы, что при производстве галеновых препаратов. По тем же причинам к галеновым препаратам относят препараты ферментов, фитонцидов некоторых биогенных стимуляторов и витаминов, а также медицинские мыла, мыльные спирты, некоторые водные и спиртовые растворы индивидуальных химических веществ. В основе производства последних лежат другие процессы, например, омыления или растворения вещества в растворителе (настойка йода). Итак, в технологическом отношении галеновые препараты являются очень неоднородной группой. Поэтому неоднократно возникал вопрос об изменении их названия, например, сложные фармацевтические, галено-фармацевтические, физико-фармацевтические препараты и тому подобное. Однако и эти названия также носят условный характер. Не разработана и научно обоснована классификация галеновых препаратов.

Классификация

Одной из особенностей галеновых средств является их разнообразие по составу и фармакологическому действию. Поэтому единой классификации для них нет. В большинстве случаев в специализированной литературе галеновые препараты подразделяют лишь на две большие группы — экстракты, растворы и смеси. К группе первых препаратов относятся, к примеру, настойки, составы, извлеченные из секреторных желез, гликозиды, витамины, алкалоиды.

Группа растворов и смесей включает в себя сиропы, препараты, получаемые путем растворения сухих экстрактов, ароматные воды, мыло и мыльно-крезоловые средства.

Также галеновые лекарства могут классифицироваться и по исходному сырью. В этом плане различают:

• органопрепараты (получают из животного сырья);
• фитопрепараты;
• сложные комплексные фармацевтические лекарства.

В группу фитопрепаратов, в свою очередь, входят:

• экстракты;
• настойки;
• концентраты-экстракты;
• масляные экстракты;
• новогаленовые средства;
• препараты из свежих растений (в основном экстракты и соки).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Омнопон повышает порог болевой чувствительности, тормозит условные рефлексы, вызывает эйфорию и обладает умеренным снотворным и центральным противокашлевым действием, повышает тонус центра блуждающего нерва, возбуждает центр рвоты, угнетает дыхательный центр, вызывает сужение зрачка за счёт активации центра глазодвигательного нерва, ослабляет перистальтику кишечника, тормозит секреторную активность желёз желудочно-кишечного тракта. Несколько снижает основной обмен и температуру тела, стимулирует выделение антидиуретического гормона. При подкожном введении Омнопона обезболивающее действие развивается через 10-15 минут и сохраняется в течение 3-5 часов.

Основные фармакологические свойства Омнопона обусловлены содержащимся в нем морфином. Морфин — агонист преимущественно мю-опиоидных рецепторов, активирует эндогенную антиноцицептивную систему и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях центральной нервной системы, а также изменяет эмоциональную окраску боли, воздействуя на высшие отделы головного мозга.

Морфин повышает порог болевой чувствительности при стимулах различной модальности, тормозит условные рефлексы, обладает эйфоризирующим и умеренным снотворным действием, повышает тонус центра блуждающего нерва. Может стимулировать хеморецепторы пусковой зоны рвотного центра и вызывать тошноту и рвоту, угнетает дыхательный и рвотный центры, вызывает сужение зрачка за счёт активации центра глазодвигательного нерва, повышает тонус бронхов и гладкомышечных сфинктеров внутренних органов (кишечника, желчевыводящих путей, мочевого пузыря), усиливает сократительную активность миометрия, ослабляет перистальтику кишечника, тормозит секреторную активность желёз желудочно-кишечного тракта. Несколько снижает основной обмен и температуру тела, стимулирует выделение антидиуретического гормона. Вызывает расширение периферических кровеносных сосудов и высвобождение гистамина, что может привести к снижению артериального давления, покраснению кожи, усилению потоотделения, покраснению белковой оболочки глаз. Усиливает влияние на центральную нервную систему средств для общей анестезии, снотворных, седативных, блокаторов Н₁ гистаминовых рецепторов с центральным компонентом действия, анксиолитических, антипсихотических и антидепрессивных препаратов.

Папаверин — спазмолитическое средство, оказывающее гипотензивное действие, снижает тонус и расслабляет гладкие мышцы внутренних органов и сосудов. За счёт содержания папаверина Омнопон в меньшей степени, чем морфин, вызывает спазмы гладкой мускулатуры внутренних органов.

Кодеин является природным наркотическим анальгетиком из группы агонистов опиоидных рецепторов. Обезболивающая активность обусловлена возбуждением опиоидных рецепторов в различных отделах центральной нервной системы и периферических тканях, приводящих к стимуляции антиноцицептивной системы и изменению эмоционального восприятия боли.

Тебаин является наименьшей по количеству составной частью препарата. По химической структуре тебаин подобен морфину и кодеину. Тебаин оказывает анальгетический эффект, воздействуя на опиоидные рецепторы в центральной нервной системе. По своим фармакологическим свойствам тебаин отличается от морфина и кодеина тем, что производит возбуждающее, а не угнетающее действие на нервную систему. Тебаин в малых дозах оказывает слабое снотворное действие. Потенцирует эффект кодеина и морфина.

Носкапин — алкалоид мака снотворного, производное бензилизохинолина; является агонистом преимущественно σ-опиоидных рецепторов, анальгезирующими свойствами практически не обладает, оказывает противокашлевое действие. Носкапин оказывает спазмолитический эффект в отношении гладкой мускулатуры. Оказывает потенцирующий эффект на спазмолитическую активность папаверина.

Побочные действия

Омнопон может вызвать: нарушения мочеиспускания, бронхоспазм, гипотензию, депрессию, сонливость или возбуждение, галлюцинации, головокружение, запоры, угнетение дыхания, аллергические реакции.

Усиливает угнетающее действие снотворных, седативных антидепрессантов, антипсихотических и антигистаминных средств. Вызывает опиоидную зависимость иногда после применения в течение 2-3 дней.

После прекращения приема появляются признаки отмены: головная боль, расширение зрачка, зевота, рвота, понос, тахикардия, гипертензия. Данные состояния лечат в условиях отделения.

Показания и расчет дозировки

Омнопон применяется с целью обезболивания в различных отраслях медицины. Наиболее часто применим при острых и сильных хронических болях, которые необходимо незамедлительно купировать. Показания к назначению препарата определяет лечащий врач, среди наиболее частых причин назначения Омнопона выделяют:

• болевой синдром различного генеза (кишечная колика, желчная или печеночная колика, почечная колика);
• травмы и посттравматические явления;
• инфаркт миокарда;
• хронические персистирующие боли в онкологии;
• послеоперационные боли.

Ограничения

Среди противопоказаний к применению Омнопона выделяют:

• непереносимость компонентов препарата;
• выраженная дыхательная недостаточность и бронхиальная астма;
• возраст старше 60 лет;
• состояние кахексии и астении;
• наличие травм черепа, особенно с повышенным внутричерепным давлением и серьезные расстройства центральной нервной системы (нарушение мозгового кровотока, аневризмы, гидроцефалия);
• геморрагический инсульт, аритмии различной этиологии;
• первичные заболевания внутренних органов в острой фазе;
• беременность и лактация (риск патогенного воздействия на плод);
• детский возраст до двух лет;
• состояние после операции на печени и желчном пузыре (цирроз, холецистэктомия);
• в анамнезе имеются судорожные состояния неясного генеза, а также эпилепсия с судорожными припадками и паралитический илеус.

Инструкция по применению

Применение препарата разрешено только после назначения врача, строго соблюдая дозировку препарата и способ введения лекарственного средства. Омнопон вводят подкожно, максимальная разовая доза для 1-2% раствора составляет 30 мг (1-2 мл), а суточная суммарная – 100 мг (до 5 мл). Доза введения рассчитывается исходя из индивидуальных показателей организма (вес, рост), по степени тяжести патологического процесса (послеоперационный период, хроническая боль) и нарастания болевого синдрома.

Корректировка дозы может осуществляться на протяжении от 12-24 часов соответственно состоянию пациента (усиление боли, сочетание приема лекарств). При необходимости анальгезии в детском возрасте назначают от 1 мг (0,05 мл 1% раствора) в возрасте 2-3 года, до 7,5 мг (0,3-0,4 мл 1% раствора) в возрасте 12-15 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Омнопон для усиления эффекта применяют поочередно с препаратами Промедол и Фентанил

Осторожно применяют в сочетании с другими наркотическими анальгетиками, такими как Налбуфин и Трамадол, поскольку возникает риск возникновения синдрома отмены и угнетения дыхательного центра

Эффекты наркотических анальгетиков

При сочетании с антидепрессантами, снотворными, антигистаминными и антипсихотическими группами лекарств необходимо поводить коррекцию дозы, поскольку комбинация данных средств может угнетать работу церебральной системы и дыхательные процессы.

Осторожно: побочка!

Из перечисленных выше обезболивающих самой опасной является группа НПВС. И наиболее частое побочное действие всех препаратов из этой группы — вредное влияние на желудок. В лёгком случае — это боли в животе и временное расстройство пищеварения. В тяжёлом — язвы и желудочное кровотечение.

По статистике в 40-50% случаев кровотечений из желудка виноваты именно НПВС. Самые опасные в этом плане: аспирин и индометацин, затем — с большим отрывом и по убывающей: кеторолак, диклофенак, ибупрофен.

Следующий побочный эффект НПВС — повреждение почек. В целом это редкое явление, и возникает оно при длительном использовании препаратов, особенно на фоне обезвоживания.

Ещё более редкий побочный эффект — вредное влияние на кровь. Одна таблетка аспирина повышает риск кровотечений в течение 7 дней после приёма, так как снижает свёртываемость крови. Поэтому аспирин не назначают до и после операций, месячных и удаления зубов. Анальгин может вызывать агранулоцитоз.

Агранулоцитоз — резкое снижение в крови лейкоцитов, в 10-30% заканчивается смертью. Такое побочное действие есть у многих лекарств, но именно для анальгина оно стало решающим. В ряде стран Европы и в США анальгин вывели из употребления, так как посчитали риск агранулоцитоза слишком высоким. К слову, частота этого осложнения колебалась от 1 случая на 1 млн человек до 1 на 1600 человек в разных странах, что само по себе вызывает сомнения в качестве проведённых исследований. Существуют современные доказательства, что анальгин не опаснее других НПВС, например: здесь и здесь. В нашей стране анальгин запрещённым не является, но в домашней аптечке его вполне могут заменить парацетамол и ибупрофен.

Гален и его труды. Я памятник себе…

1. Эти люди легко справляются со своими проблемами. Они с удовольствием вступают в беседу с незнакомым человеком. Однако напряженная умственная и физическая работа их быстро утомляет.
2. Они настроены мрачно. Живут сложной и напряженной внутренней жизнью. Обладают повышенной тревожностью и ранимой душой.
3. Вспыльчивые, несдержанные, слишком горячие. Их движения порывисты, но непродолжительны.
4. Хладнокровные люди, склонны к бездеятельности, медленно включаются в работу, но работают долго и усердно.

Сангвиники, меланхолики, холерики, флегматики. Учению о темпераментах 26 веков. Первым, кто заметил эти характерные особенности, был Гиппократ. Он связал их с соотношением в организме жидкостей: крови, лимфы и желчи.

Однако первую стройную классификацию темпераментов предложил Клавдий Гален, именно она в неизменном виде дожила до наших дней.

Клавдий Гален родился в 129 году нашей эры в греческом городе Пергам (город в Малой Азии, ныне – г. Бергама, Турция). Постигать науки он отправился в Александрию (Египет). А в 33 года переехал в Рим, где через 5 лет стал сначала другом, а потом придворным врачом императора Марка Аврелия. Так без сомнения можно говорить о том, что в работах Галена собран опыт с 3 континентов.

До наших дней сохранилось около 100 трактатов Галена по медицине и философии. Эти две науки он отождествлял. Пожалуй, только благодаря такому подходу могла родиться теория темпераментов.

Все работы Галена в оригинале были написаны на греческом языке, а затем уже переведены на латынь. Многие его труды сохранились благодаря арабским ученым, которые их переводили или пересказывали, сохраняя авторство. Оригиналы частично сгорели в Риме еще при жизни ученого, а затем были практически полностью утеряны. В период средневековья Европа вновь открыла Галена только благодаря арабским переводам. И не просто открыла, а практически канонизировала.

Номенклатура новогаленовых препаратов

Первый отечественный новогаленовый препарат (адонилен) был разработан во ВНИХФИ. Долгое время основные разработки по новогаленовым препаратам проводились в области сердечных гликозидов. После горицвета были получены препараты ландыша и пурпуровой наперстянки. Затем стал расширяться видовой состав наперстянки (шерстистая, крупноцветковая, ржавая, реснитчатая). Далее стали испытываться препараты из других растений, содержащих сердечные гликозиды (кендырь, желтушник и др.), а также другие фармакологически активные вещества (алкалоиды, разные группы фенольных соединений и др.). Одновременно совершенствовались способы изготовления препаратов, устаревшие способы заменялись новыми с более совершенной очисткой от сопутствующих веществ.

В итоге современная номенклатура новогаленовых препаратов выглядит в следующем виде:

препараты сердечных гликозидов: адонизид, кордигит, лантозид, дигален-нео, коргликон;
препараты алкалоидов: эрготал, раунатин;
препараты стероидных сапонинов: диоспонин;
препараты тритерпеновых гликозидов: сапарал;
препараты сесквитерпеновых лактонов: аллантон;
препараты антраценпроизводных: рамнил;
препараты фенольных соединений (разных групп): ависан, псорален, бероксан, фламин, силибор, ликвиритон;
препараты полисахаридов: мукалтин, плантаглюцид.

Представления о строении человеческого тела. 2 век н.э.

Галена интересовало строение человеческого тела. В этом направлении он провел множество исследований не только анатомии, но и физиологии. В работах Галена есть информация о функциях спинного мозга, которая была оценена лишь в 19 веке.

Экспериментально изучая кости и мышцы, Гален вводит множество терминов, которыми пользуются до сих пор. Особенно стоит отметить, что работы Галена грешат множеством неточностей, так как он никогда не изучал анатомию на трупах. Все его теоретические выводы основаны на аналогии с анатомией животных и опыте, полученном во время работы лекарем в школе гладиаторов.

Строение позвоночника

Наиболее подробное описание позвоночника он дает в своем труде «О назначении частей тела», где целая глава посвящена позвоночнику.

В этой работе есть подробное описание строения позвонка: позвонок состоит из двух частей – передняя область (в современной терминологии – тело позвонка) и задняя область (дуга). В составе задней области позвонка подробно описывает строение отростков – остистого и двух «боковых»

При этом обращает особое внимание на межпозвонковые суставы и связки. Предполагает, что происходит при их нарушении

Он разделил позвоночник на 3 отдела и указал на различия в строении отделов.

В работах Галена очень много внимания уделяется движениям, то есть механике позвоночника.

Не забыл он упомянуть и о спинном мозге, спинномозговых корешках и иннервации внутренних органов нервами, выходящими из позвоночника. Это руководство было бы крайне полезно даже современным неврологам. Все факторы, способствующие развитию болезни он разделил на внешние воздействия и внутренние предрасполагающие особенности организма.

Дал определение понятиям «лордоз», «кифоз», «сколиоз», определил анатомический термин «апофиз». Именно он ввел в обращение понятие «hernia» — грыжа.

Частная технология новогаленовых препаратов

Коргликон (Corglyconum). Получают экстрагированием травы ландыша (Convallaria majalis L.) 80% этанолом. Полученную вытяжку подают в вакуум-выпарной аппарат и этанол полностью отгоняют при температуре 50-60° С. К горячему кубовому остатку при перемешивании прибавляют немного раствора алюмокалиевых квасцов. Хорошо отстоявшийся раствор фильтруют от смолы и передают на адсорбционную колонку, заполненную оксидом алюминия. К частично очищенному водному извлечению приливают хлороформ и перемешивают. Операцию очистки хлороформом повторяют до его обесцвечивания. Далее к водному извлечению приливают смесь хлороформа и этанола в соотношении 3:1. К отделенному хлороформно-спиртовому извлечению добавляют безводный натрия сульфат, перемешивают и дают отстояться. Осушенное извлечение упаривают при температуре 70-80° С. К кубовому остатку прибавляют безводный натрия сульфат и активированный уголь, оставляют на 2 ч, а затем фильтруют. Очищенный и осушенный кубовой остаток упаривают в вакууме до сухого остатка, который растворяют в воде и подают на адсорбционную колонку с оксидом алюминия.

Очищенный водный раствор гликозидов извлекают хлороформно-спиртовой смесью (4:1), сушат безводным натрия сульфатом, отгоняют под вакуумом растворители. К кубовому остатку приливают этиловый эфир, быстро перемешивают, и эфир сливают. Остаток растворяют в ацетоне, добавляют активированный уголь и фильтруют. Фильтрат упаривают до консистенции густого экстракта и полученный экстракт растирают с безводным эфиром, фильтруют; на фильтре остается порошок коргликона, который сушат на воздухе. Применяют в виде 0,06% водного раствора, консервированного хлорбутанолгидратом. Выпускается в ампулах по 1 мл (11-16 ЛЕД). По быстроте действия близок к строфантину и применяется в тех случаях, когда показан строфантин. Список Б.

Коргликон может служить типичным примером новогаленового препарата, прошедшего весьма глубокую очистку и разрешенного поэтому для внутривенного введения. Глубокую очистку проходят также инъекционные формы дигален-нео и раунатина.

Лантозид (Lantosidum). Получается из листьев наперстянки шерстистой (Digitalis lanata Erhr.). Лантозид оказывается эффективным в тех случаях, когда длительное назначение препаратов наперстянки пурпурной не дает результата. Кумулятивные свойства лантозида выражены меньше, чем у наперстянки пурпурной. Измельченное сырье экстрагируют 24% этанолом. В полученной вытяжке осаждают сопутствующие вещества добавлением 40% водного раствора ацетата свинца. Избыток из вытяжки удаляют с помощью достаточного количества раствора натрия сульфата. Отстоявшуюся и профильтрованную спиртоводную вытяжку переводят в реактор с мешалкой, где смешивают в течение 30 мин со смесью хлороформа и этанола (3+1 по объему). После полного разделения слоев нижний хлороформно-спиртовый, содержащий гликозиды, спускают и экстрагирование повторяют до полного извлечения гликозидов, обезвоживают прокаленным натрия сульфатом, фильтруют, после чего сгущают под вакуумом до сиропообразного остатка, который высушивают в вакуум-сушилке при 50-60° С. Полученный аморфный очень горький порошок, от желто-коричневого до зеленого цвета, растворяют в 70% этаноле из расчета, чтобы в 1 мл содержалось 9-12 ЛЕД (или 1,5-1,6 КЕД). Лантозид выпускается во флаконах оранжевого стекла по 50 мл. Список Б.

Для перорального применения выпускаются также во флаконах адонизид, дигален-нео (помимо ампул).

Диоспонин (Diosponinum). Препарат из корней и корневищ диоскореи кавказской (Dioscorea caucasica Lipsky), содержащий сумму водорастворимых стероидных сапонинов. Схема производства: сырье экстрагируют 80% этанолом в батарее по принципу противоточной мацерации. Экстрагент отгоняют под вакуумом до 1/16 объема вытяжки. К кубовому остатку добавляют алюмокалиевые квасцы для осаждения осмолившихся веществ. После фильтрации вытяжку направляют в адсорбционную колонку с оксидом алюминия. Извлечение проводится обессоленной водой. Вытяжку дополнительно очищают жидкостной экстракцией хлороформом. После этого следует экстракция суммы сапонинов хлороформно-спиртовой смесью. После удаления под вакуумом экстрагента получается препарат в виде порошка. Выпускается в таблетках по 0,05-0,1 г. Применяется как гипохолестеринемическое средство при атеросклерозе.

Таблетки как лекарственная форма широко используются для многих современных новогаленовых препаратов, в том числе кордигита, эрготала (помимо инъекций), полиспонина, сапарала, аллантона, рамнила, всех известных фенольных соединений и полисахаридов.