Аденозин

Стимулятор кормления

Также было обнаружено, что инозин является важным стимулятором питания сам по себе или в сочетании с некоторыми аминокислотами у некоторых видов выращиваемых рыб . Так , например, инозина и инозин-5-монофосфат были зарегистрированы в качестве специфических стимуляторов питания для тюрбо мальков, ( Scophthalmus Maximus ) и японской Амберджек , ( Seriola quinqueradiata ). Основная проблема использования инозина и / или инозин-5-монофосфата в качестве кормовых аттрактантов — их высокая стоимость. Однако их использование может быть экономически оправдано в составе кормов для личинок морских рыб в период раннего отъема, поскольку общее количество потребляемого корма относительно невелико.

Клиническое значение

В 1970-х инозин использовался спортсменами в странах Востока в попытке улучшить свои спортивные результаты. Последующие исследования на людях показывают, что добавление инозина не влияет на спортивные результаты. Исследования на животных показали, что инозин обладает нейропротекторными свойствами. Он был предложен при повреждении спинного мозга и для введения после инсульта , поскольку наблюдения показывают, что инозин вызывает перестройку аксонов.

После приема внутрь инозин метаболизируется в мочевую кислоту, которая, как предполагается, является природным антиоксидантом и поглотителем пероксинитрита с потенциальной пользой для пациентов с рассеянным склерозом (РС). Пероксинитрит был коррелирован с дегенерацией аксонов. В 2003 году в Центре РС при Университете Пенсильвании было начато исследование, чтобы определить, может ли повышение уровня мочевой кислоты путем введения инозина замедлить прогрессирование РС. Исследование было завершено в 2006 году, но о результатах не сообщили в NIH. Последующая публикация намекала на потенциальные преимущества, но размер выборки (16 пациентов) был слишком мал для окончательного вывода. Кроме того, побочным эффектом лечения было образование камней в почках у 4 из 16 пациентов.

После завершения фазы II исследований болезни Паркинсона, инозин продолжит исследования фазы III. Более ранние испытания показали, что у пациентов с самым высоким уровнем уратов в сыворотке было более медленное прогрессирование симптомов Паркинсона. В исследовании используется инозин для повышения уровня уратов у пациентов с уровнем ниже среднего по популяции (6 мг / дл).

Alseres Pharmaceuticals (названная Boston Life Sciences, когда был выдан патент) запатентовала использование инозина для лечения инсульта и исследовала препарат в условиях рассеянного склероза.

В системе анатомо-терапевтической химической классификации он классифицируется как противовирусный .

В иммунотерапии рака

Было также показано, что рецептор аденозина A2A играет регулирующую роль в адаптивной иммунной системе. В этой роли он действует аналогично рецепторам запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1) и цитотоксических t-лимфоцитов, связанных с белком-4 ( CTLA-4 ), а именно подавляет иммунологический ответ и предотвращает связанное с ним повреждение тканей. Внеклеточный аденозин накапливается в ответ на клеточный стресс и распад посредством взаимодействия с индуцированным гипоксией HIF-1α . Обильный внеклеточный аденозин может затем связываться с рецептором A2A, что приводит к ответу, связанному _с G _s- белком, что приводит к накоплению внутриклеточного цАМФ, который функционирует главным образом через протеинкиназу A, повышая регуляцию ингибирующих цитокинов, таких как трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β ) и ингибирующие рецепторы (например, PD-1). Взаимодействие с FOXP3 стимулирует CD4 + T-клетки в регуляторные T _reg- клетки, дополнительно подавляя иммунный ответ.

Блокада A2AR предпринималась с разными целями, а именно с иммунотерапией рака . В то время как несколько антагонистов рецептора A2A прошли клинические испытания для лечения болезни Паркинсона , блокада A2AR в контексте рака менее охарактеризована. Мыши, получавшие антагонисты A2AR, такие как ZM241385 (перечисленные выше) или кофеин, демонстрируют значительно замедленный рост опухоли из-за Т-клеток, устойчивых к ингибированию. Это дополнительно подчеркивается мышами с нокаутом A2AR, у которых наблюдается повышенное отторжение опухоли. Было показано, что ингибирование множественных контрольных точек имеет аддитивный эффект, о чем свидетельствует усиление ответа на блокаду PD-1 и CTLA-4 посредством моноклональных антител по сравнению с блокадой единственного пути. Исследователи считают, что блокада A2AR может еще больше повысить эффективность такого лечения. Наконец, ингибирование A2AR посредством фармакологического или генетического воздействия на Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR) показывает многообещающие результаты. Было показано, что блокада A2AR в этих условиях увеличивает клиренс опухоли посредством терапии CAR Т-клетками у мышей. Нацеливание на рецептор A2A является привлекательным вариантом для лечения различных видов рака, особенно с терапевтическим успехом блокады других путей контрольных точек, таких как PD-1 и CTLA-4.

Функция

АДА считается одним из ключевых ферментов метаболизма пуринов. Фермент был обнаружен у бактерий, растений, беспозвоночных, позвоночных и млекопитающих с высокой степенью сохранности аминокислотной последовательности . Высокая степень сохранения аминокислотной последовательности предполагает решающую природу ADA в пути спасения пуринов.

В первую очередь, ADA у человека участвует в развитии и поддержании иммунной системы. Однако связь ADA также наблюдалась с дифференцировкой эпителиальных клеток , нейротрансмиссией и поддержанием беременности . Также было высказано предположение, что ADA, помимо распада аденозина, стимулирует высвобождение возбуждающих аминокислот и необходима для связывания рецепторов аденозина A1 и гетеротримерных G-белков . Дефицит аденозиндезаминазы приводит к фиброзу легких, что свидетельствует о том, что хроническое воздействие высоких уровней аденозина может усугублять воспалительные реакции, а не подавлять их. Также было установлено, что белок и активность аденозиндезаминазы активируются в сердцах мышей, которые сверхэкспрессируют HIF1α , что частично объясняет ослабленные уровни аденозина в сердцах, экспрессирующих HIF-1α, во время ишемического стресса.

Медицинское использование

Наджелудочковая тахикардия

У людей с суправентрикулярной тахикардией (СВТ) аденозин используется для определения и преобразования ритма.

Некоторые СВТ могут быть успешно купированы аденозином. Это включает в себя любые повторно входящие аритмии, которые требуют AV-узла для повторного входа, например, AV-реентерабельная тахикардия (AVRT), AV-узловая возвратная тахикардия (AVNRT). Кроме того, предсердную тахикардию иногда можно купировать аденозином.

Быстрые ритмы сердца, которые ограничены предсердиями (например, фибрилляция предсердий , трепетание предсердий ) или желудочками (например, мономорфная желудочковая тахикардия ) и не вовлекают AV-узел как часть возвратного контура, обычно не преобразуются аденозином. . Однако в таких случаях скорость желудочкового ответа временно снижается при применении аденозина.

Из — за эффектов аденозина на AV узла-зависимого СВТ, аденозин рассматривается класс V антиаритмический агент . Когда аденозин используется для кардиоверсии ненормального ритма, для сердца нормально войти в желудочковую асистолию на несколько секунд. Это может сбивать с толку пациента, находящегося в нормальном сознании, и связано со стенокардическими ощущениями в груди.

Ядерный стресс-тест

Аденозин используется в качестве дополнения к перфузионной сцинтиграфии миокарда с таллием (TI 201) или технецием (Tc99m) (ядерный стресс-тест) у пациентов, которые не могут пройти адекватное стресс-тестирование при физической нагрузке.

Дозировка

При назначении для оценки или лечения суправентрикулярной тахикардии (СВТ) начальная доза составляет от 6 мг до 12 мг, в зависимости от постоянных указаний или предпочтений врача, в виде быстрой . Из-за чрезвычайно короткого периода полувыведения аденозина линия IV начинается как можно проксимальнее (ближе) к сердцу, например, в антекубитальной ямке . За внутривенным введением часто следует промывание 10–20 мл физиологического раствора. Если это не дает эффекта (т. Е. Нет признаков транзиторной AV-блокады), дозу 12 мг можно ввести через 1-2 минуты после первой дозы. При введении для расширения артерий, например, в «стресс-тесте», доза обычно составляет 0,14 мг / кг / мин, вводимая в течение 4 или 6 минут, в зависимости от протокола.

Рекомендуемая доза может быть увеличена у пациентов, принимающих теофиллин, поскольку метилксантины предотвращают связывание аденозина на рецепторных участках. У пациентов, принимающих дипиридамол (персантин) и диазепам (валиум), дозу часто снижают, поскольку аденозин усиливает действие этих препаратов. Рекомендуемая доза также снижается наполовину у пациентов с застойной сердечной недостаточностью , инфарктом миокарда , шоком , гипоксией и / или хроническим заболеванием печени или хроническим заболеванием почек , а также у пожилых пациентов.

Аденозин – это нуклеозид, химическое соединение, состоящее из аденина (одного из четырех оснований нуклеиновых кислот в человеческой ДНК) и молекулы сахара (β-D-рибозы).

В организме эта молекула играет роль аварийной. Когда организм оказывается в стрессовой ситуации, например, сердечная мышца не получает достаточно кислорода, как в случае ишемической болезни сердца, стенокардии или инфаркта миокарда, организм выделяет аденозин и таким образом пытается защитить сердечную ткань от повреждений с помощью различных физиологических процессов.

Аденозин реализует свои эффекты посредством четырех различных аденозиновых рецепторов (A1, A2a, A2b, A3), которые контролируют сигнальные пути, вовлеченные в регуляцию многих функций организма, особенно в сердечно-сосудистой системе. Например, активация A1-рецепторов защищает сердце от дефицита кислорода и снижает частоту сердечных сокращений, в то время как активация A2-рецепторов может улучшать кровоток в сердце и снижать артериальное давление. За счет этих механизмов сигнальный путь с участием аденозиновых рецепторов также играет важную роль в патологических изменениях в сердце.

Аденозиновые рецепторы дают исследователям отправную точку для разработки новых методов лечения. Так называемые антагонисты рецепторов аденозина подавляют эффекты аденозина; агонисты усиливают или стимулируют эти эффекты.

Трудность при разработке новых активных ингредиентов заключается в том, что каждый из аденозиновых рецепторов воздействует не на один, а на несколько процессов в организме. Например, A1-рецептор участвует в физиологических процессах не только в сердце, но и в головном мозге. Поэтому препараты, которые активируют или ингибируют аденозиновые рецепторы неспецифическим образом, или даже воздействуют одновременно на несколько аденозиновых рецепторов, несут в себе высокий риск появления нежелательных побочных эффектов. Эту проблему можно решить путем создания так называемых частичных агонистов, которые не вызывают стопроцентной активации рецепторов, как это делают аденозин или полные агонисты, но активируют лишь их небольшую часть. Таким образом, запускаются не все сигналы, а только те, которые могут использоваться, например, для лечения болезней сердца.

Современные исследования в области сердечно-сосудистых заболеваний сфокусированы на поиске агонистов, которые выборочно стимулируют только определенные аденозиновые рецепторы без одновременного влияния на другие процессы.

Bayer ведет исследования в области системы аденозиновых рецепторов и работает над совершенствованием частичных A1-агонистов, которые стимулируют только специфичные аденозиновые рецепторы (например, в клетках сердечной мышцы).

Побочные действия

После инъекции препарата может наблюдаться:

• покраснение лица,брадикардия, болезненные ощущения в груди, снижение артериального давления;
• затруднение дыхания, бронхоспазм;
• нарушение AV-проводимости;
• диспноэ, диплопия;
• боли в голове, нервозностьи головокружение;
• дискомфорт в конечностях, особенно в руках;
• вкус металла во рту, тошнота, повышенное потоотделение;
• аллергические реакции(крайне редко);
• парестезии;
• неприятные, болезненные ощущения в горле, нижней челюсти, шее.

Также во время постмаркетинговых исследований были выявлены: предсердная и желудочковая аритмия, повышение АД, выпадение пульса, синусовая тахи- и брадикардия.

Очень редко проявлялись:

• инфаркт миокарда (без летального исхода), усиленное сердцебиение, сильное повышение АД;
• тремор, проблемы со зрением, кашель;
• сонливость, заложенность ушей и носа, скотома, дискомфорт на языке.

При местном применении системные реакции, как правило, не возникают. Наиболее вероятно развитие жжения, дискомфорта и покалывания в глазах.

Аденозин – фурор в биотехнологии и косметологии

Аденозин – вещество, которое присутствует в нашем ДНК и участвует во множестве биохимических процессов. В организме человека аденозин синтезируется самостоятельно, поддерживая молодость, силу и здоровье.

Внимание косметологов это соединение привлекло своей способностью бороться с морщинами. Ученые Массачусетской Медицинской Школы доказали, что аденозин в косметике стимулирует синтез коллагена и эластина, эффективно разглаживает морщины, уменьшает возрастные изменения и выравнивает рельеф кожи

Скажете, то же самое делает и гиалуроновая кислота? И будете не совсем правы!

Литература

1. Злотогорский А., Шапиро Д. . Трихология / под ред. А. Литуса; пер. с англ. Ю. Овчаренко. – К.: Рудь, 2013. – 160 с., ил.

2. Trüeb R. M. Hormone und Haarwachstum // Hautarzt. – 2010. – 61: 487–95.

3. Trueb R. M. Aging of hair // J Cosmet Dermatol. – 2005. – 4: 60–72.

4. Blume-Peytavi U., Blumeyer A., Tosti A. et al. S1 guideline for diagnostic evaluation in androgenetic alopecia in men, women and adolescents // Br J Dermatol. – 2011; 164: 5–15.

5. Ralph M. Trüeb. Desmond J. Tobin (Eds.) Aging Hair // Spring­er, 2010. – 270 p.

6. Sperling L. C., Lupton G. P. Histopathology of nonscarring alopecia // J Cutan Pathol. – 1995. – Р. 97–114.

7. Jaworsky C., Kligman A. M., Murphy G. F. Characterisation of inflammatory infiltrates in male pattern alopecia: implication for pathogenesis // Br J Dermatol. – 1992; 127: 239–246

8. Mahe Y. F., Michelet J. F., Billoni N., Jarrousse F., Buan B., Commo S., Seint-Leger D., Bernard B. A. Androgenetic alopecia and microinflammation // Int J Dermatol. – 2000; 39: 576–584.

9. Whiting D. A. Diagnostic and predictive value of horizontal sections of scalp biopsy specimens in male pattern androgenetic alopecia // J Am Acad Dermatol. – 1993; 28: 755–763.

10. Philpott M. P., Sander D. A., Bowen J., Kealey T. Effects of interleukins, colony stimulating factor and tumour necrosis factor on human hair follicle growth in vitro: a possible role for interleukin-1 and tumour necrosis factor-alpha in alopecia areata // Br J Dermatol. – 1996; 135: 942–948.

11. Thestrup-Pedersen K., Hjorth N. Rod skalp. En ikke tidligere beskrevet harbundssygdom? // Ugeskr Laeger. – 1987; 149: 2 141–2 142.

12. Moschella S. L. Written personal communication. – 1994. – August 14, 1992. In: Bernhard JD (ed) Itch. Mechanisms and management of pruritus. McGraw-Hill, New York. – Р. 51.

13. Trиeb R. M. Molecular mechanisms of androgenetic alopecia // Exp Gerontol. – 2000; 37: 981–990.

14. Willimann B., Trиeb R. M. Hair pain (trichodynia): frequencyand relationship to hair loss and patient gender // Dermatology. – 2002; 205: 374–377.

15. Blumeyer A., Tosti A., Messenger A. et al. Evidence-based (S3) guideline for the treatment of androgenetic alopecia in women and in men // J Dtsch Dermatol Ges. – 2011; 9: 1–57.

16. Trueb R. M. et al. The Value of Dietary Supplements: Results of a Double-Blind Placebo-Controlled Study with Oral Combination of Cystine // Yeast and Pantothenic Acid. – 2005.

17. Li L., Mignone J., Yang M., Matic M., Penman S., Enikolopov G., Hoffman R. M. Nestin expression in hair follicle sheath progenitor cells // Proc Natl Acad Sci. – 2003. – USA 100: 9 958–9 961.

18. Hajheydari Z., Akbari J., Saeedi M., Shokoohi L. Comparing the therapeutic effects of finasteride gel and tablet in treatment of the androgenetic alopecia // Indian J Dermatol Venereol Leprol. – 2009; 75: 47–51.

19. Наумчик Г., Юцковская Я. Редермализация периорбитальной зоны// Эстетическая медицина. – 2014. – № 2. – С. 253–255.

20. Березовский В. А., Богомолец О. В., Деркач Н. Н., Литовка И. Г., Весельский С. П., Лукаш Л. Л., Рубан Т. А., Янко Р. В. К вопросу об экзогенной регуляции физиологической регенерации кожи человека // Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. – 2011. – № 3.

21. Stern R. Hyaluronan catabolism: a new metabolic pathway // Eur J Cell Biol. – August 2004; 83 (7): 317–325. PMID 15503855.

22. Коркунда С., Григорьева Т. Попереджання патологічного рубцювання // Нувель Естетік. – 2010. – № 3 (61). – С. 28–34.

23. Медведева И. Редермализация – эффективный метод коррекции фотостарения // Les Nouvelles Esthetiques. – 2013. – № 3.

24. Цепколенко В., Зацерклянный А. Редермализация с позиций доказательной медицины //Нувель Эстетик. – 2010. – № 5 (63). – С. 39.

25. Коржов В. Сукцинат натрия // Сabines ukraine. – 2011, февраль. – С. 60–61.

Химические свойства

Аденозин – это нуклеотид, который состоит из аденина и рибозы, которые соединены бета-N9-кликозидной связью.

В организме человека данное вещество входит в состав АТФ (аденозина трифосфат), нуклеиновых кислот и различных ферментов. Таким образом, компонент играет важную роль в хим. процессах, протекающих в организме, передаче энергии и сигналов. Во время бодрствования концентрация Аденозина несколько увеличивается. Брутто-формула Аденозина — C10H13N5O4. Его молекулярная масса = 267,2 грамм на моль.

Аденозина монофосфат принимает участие в процессе передачи клеточных сигналов. Существуют 4 вида аденозиновых рецепторов, 7 из которых обеспечивают передачу импульсов между мембранами клеток. Вблизи нормальных, здоровых клеток концентрация данного вещества достигает 300 нМ. Если клетка повреждена, воспалена или подверглась ишемии, то этот показатель стремительно возрастает до 700-1200 нМ. Таким образом, Аденозин защищает клетки от воздействия неблагоприятных факторов.

Лекарственное средство имеет вид белого кристаллического гигроскопического порошка. После гидролиза Аденозина образуется р-р – белая или белая с желтоватым оттенком жидкость, водородный показатель которой – от 7 до 7,3. Вещество хорошо растворяется в воде и практически нерастворимо в спирте.

Аденозин обладает сильным противовоспалительным действием. Средство воздействует на 4 рецептора, которые связаны с G-белком. В экспериментах, проведенных на крысах, больных сахарным диабетом, после приема Аденозина, заживление ран происходит намного быстрее.

При введении вещества внутривенно, он блокирует работу поврежденных сегментов артерий, развивается временная блокада сердца в атриовентрикулярном узле. Таким образом, проводят диагностику блокады коронарных артерий, суправентрикулярной тахикардии. Вещество относят к противоаритмическим препаратам 5 класса.

В последнее время стали добавлять Аденозин в косметику. Данный компонент стимулирует выработку коллагена и эластина в верхних слоях эпидермиса, оказывает цитопротекторное действие. На его основе создают крема и маски для уменьшения возрастных морщин и разглаживания рельефа кожи.

Результаты исследования

Контрольное исследование проводилось через 12 недель после начала лечения. Динамика основных морфометрических параметров волос (плотность, диаметр, фазы роста, количество веллусоподобных волос) у пациентов первой и второй групп отражена в таблице 1.

Табл. 1. Динамика показателей основных морфометрических параметров волос у пациентов I и II группы до и после лечения

Данное 12-недельное исследование показало, что группа терапии препаратом Predermal в сочетании с миноксидилом статистически превосходила группу лечения миноксидилом в стимулировании роста волос у женщин с АГА по всем основным критериям.

По субъективной оценке, наибольшая удовлетворенность проведенным лечением отмечена среди пациентов второй группы. Субъективно после комплексного лечения миноксидилом в сочетании с препаратом Predermal снижение выпадения отмечали 8 человек, улучшение внешнего вида – 10, увеличение скорости роста – 7, кроме того, 6 человек наблюдали общее улучшение состояния кожных покровов (снижение болезненности и сальности кожи волосистой части головы). Все пациенты второй группы отметили хорошую переносимость и практически полное отсутствие побочных реакций. Сравнительные макрофотографии показывают приемлемые косметические результаты лечения препаратом. Тест натяжения волос у 100% пациентов второй группы – отрицательный. Ни в одном случае не зафиксировано раздражения кожи. Наши наблюдения показали эффективность и безопасность препарата Predermal в комплексной коррекции АГА у женщин. Для улучшения и сохранения результата комплексную терапию рекомендуется продолжать до 6 месяцев в поддерживающем режиме – 1 инъекционная процедура 1 раз в месяц.

Материалы и методы

Целью нашей работы было изучение эффективности, переносимости применения препарата Predermal в комплексном лечении АГА у женщин. В клинике «Институт трихологии» под нашим наблюдением находилось 20 женщин в возрасте от 20 до 55 лет, у которых была диагностирована АГА I–III стадии по Людвигу.

Критериями исключения были острые органические заболевания на момент наблюдения, чувствительность к компонентам препарата, предыдущий прием медикаментов с потенциальным эффектом активизации роста волос. До и после лечения проводились следующие исследования: дерматологический осмотр и изучение анамнеза основного заболевания, трихоскопическая диагностика с использованием специальной камеры ARAMO (Республика Корея) c увеличением линзы 60х, фототрихограмма с помощью специализированной диагностической программы TrichoSciencePro, а также цифровая фотодокументация (Nikon D70).

У пациенток отмечалось типовое поредение волос; микроскопия корней волос показала их характерную миниатюризацию; в отличие от показателей в затылочной зоне, в андрогензависимых зонах наблюдался анизотрихоз, желтые точки, количество истонченных волос было увеличено (в среднем более 20%); также наблюдалось увеличение доли телогенных волос (в среднем до 33%); тест натяжения волос был слабоположительным и определялся в лобно-теменной зоне волосистой части головы у 11 из 20 больных, в отличие от затылочной зоны.

Для оценки эффективности включения препарата Predermal в комплексную терапию АГА все пациентки были рандомизированы по возрасту, давности и степени тяжести заболевания на две сопо­ставимые группы. В первую группу наблюдения вошли 10 пациенток, которые получали топический миноксидил 2% по 1 мл дважды в день. При этом учитывались фак­торы, способные повлиять на эффективность лечения и возможное развитие рецидивов: клинические особенности АГА, возраст больных. Производилась оценка факторов, необходимых для выбора правильной тактики лечения, выяснялось наличие сопутствующих заболеваний, возможность осложнений после лечения. Второй группе пациенток (10 человек) был назначен топический миноксидил 2% по 1 мл дважды в день, также в комплексную терапию был включен препарат Predermal, состоящий из гиалуроновой кислоты 0,55% и сукцината натрия 1,6%. Препарат Predermal вводили пациентам в течение

12 недель, 1 раз в 14 дней. Сессия – 6 процедур. Использовалась техника срединного наппажа. Инъекции проводились по условным линиям, разделяющим область лечения на квадраты площадью 1 x 1 см, дополнительно выходя за периметр этой зоны на 1,5 см.

Терапевтические стратегии: сегодня и завтра

Клинический и исследовательский прогресс помог разъяснить некоторые патогенные этапы, приводящие к андрогенному выпадению волос. Помимо андрогенов и генетического дисбаланса, предполагается участие дополнительных патогенных факторов, микробной флоры, эндогенных и экзогенных стрессов, микровоспаления и, возможно, иных. И хотя, очевидно, будут выявлены и другие потенциальные факторы, при рассмотрении биологических условий, способствующих андрогенной алопеции, необходимо учитывать и индивидуальное разнообразие возбудителей, а также последовательность событий или сочетание факторов.

До сих пор влияние окислительного стресса, воспалительного компонента и формирующегося фиброза не было рассмотрено в протоколах лечения андрогенной алопеции. Тщательный анализ молекулярных элементов управления физиологической дегенерацией волосяного фолликула, обусловленной иммунной системой путем апоптоз-опосредованной гибели органа, поможет понять, как остановить прогрессирование некоторых форм постоянного облысения, которые при использовании современных методов лечения могут быть приостановлены только частично. Это относится и к дальнейшим исследованиям андрогенной алопеции с воспалительными процессами и фиброзом.

Существующими методами лечения АГА с доказанной эффективностью являются пероральный финастерид – ингибитор 5-альфа-редуктазы 2-го типа – и топический миноксидил – чувствительный к аденозинтрифосфату (АТФ) активатор калиевых каналов, который, как сообщается, стимулирует выработку VEGF в культивированных клетках дермального сосочка. Препаратами второй линии лечения АГА у женщин являются антагонисты андрогенов, включая финастерид, ципротерона ацетат, флутамид и спиронолактон, но их применение ограничивается в силу ряда противопоказаний и недостаточного ответа на лечение. Пересадка волос для пациентов с АГА является исключительным вариантом лечения . Традиционно в комплексной терапии пациентов с патологией волос используют метаболические комплексы, содержащие аминокислоты, пантотеновую кислоту, биотин и их сочетания, а также комбинацию L-цистина, лекарственных дрожжей и пантотеновой кислоты (CYP-комплекс) . Как сообщается, имплантация клеток дермальных сосочков или клеток дермальной оболочки фолликула будет доступна в скором времени для лечения мужчин и женщин с АГА . В качестве перспективных направлений этиопатогенетической терапии АГА обсуждается применение антимикробных шампуней в лечебно-профилактическом уходе, а также методики с выраженным антиоксидантным и противовоспалительным действием .

Механизм катализа

Предлагаемый механизм дезаминирования, катализируемого ADA, представляет собой стереоспецифическое присоединение-элиминирование через тетраэдрический промежуточный продукт. По любому механизму Zn 2+ как сильный электрофил активирует молекулу воды, которая депротонируется основным Asp295 с образованием атакующего гидроксида. His238 ориентирует молекулу воды и стабилизирует заряд атакующего гидроксида. Glu217 протонируется, чтобы отдать протон N1 субстрата.

Реакция является стереоспецифической из-за расположения остатков цинка, Asp295 и His238, которые все обращены к B-стороне пуринового кольца субстрата.

Конкурентное ингибирование наблюдалось для ADA, где продукт инозин действует как конкурентный ингибитор ферментативной активности.

Структура

Этот белок является членом семейства рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), которые обладают семью трансмембранными альфа-спиралями , а также внеклеточным N-концом и внутриклеточным C-концом. Кроме того, на внутриклеточной стороне рядом с мембраной расположена небольшая альфа-спираль, часто называемая спиралью 8 (H8). структуры аденозин _2A — рецептора обнаруживает лиганд , связывающий карман , отличный от других структурно определенных GPCRs (то есть, бета-2 — адренергических рецепторов и родопсина ). Под этим первичным ( ортостерическим ) связывающим карманом находится вторичный ( аллостерический ) связывающий карман. Кристаллическая структура A _2A, связанного с антагонистом ZM241385 (код PDB: 4EIY), показала, что ион натрия можно найти в этом месте белка, что дало ему название «карман, связывающий ионы натрия».

Гетеромеры

Действия рецептора A _2A усложняются тем фактом, что в мозге были обнаружены различные функциональные гетеромеры, состоящие из смеси субъединиц A _2A с субъединицами из других неродственных рецепторов, связанных с G-белком, что еще больше усложняет ситуацию. роль аденозина в модуляции нейрональной активности. Были обнаружены гетеромеры, состоящие из аденозина A ₁ / A _2A , дофамина D ₂ / A _2A и D ₃ / A _2A , глутамата mGluR ₅ / A _2A и каннабиноида CB ₁ / A _2A , а также CB ₁ / A _2A / Гетеротримеры D ₂ , и функциональное значение и эндогенная роль этих гибридных рецепторов все еще только начинают разгадываться.

Роль рецептора в иммуномодуляции в контексте рака предполагает, что это важная молекула иммунной контрольной точки .

Патология

Некоторые мутации в гене аденозиндезаминазы приводят к тому, что она не экспрессируется. Возникающий в результате дефицит является одной из причин тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID), особенно аутосомно-рецессивного наследования. Недостаточные уровни ADA также были связаны с воспалением легких, гибелью клеток тимуса и нарушением передачи сигналов рецепторами Т-клеток.

И наоборот, мутации, вызывающие сверхэкспрессию этого фермента, являются одной из причин гемолитической анемии .

Есть некоторые свидетельства того, что другой аллель (ADA2) может приводить к аутизму .

Повышенный уровень АДА также был связан со СПИДом .

Фармакодинамика и фармакокинетика

Аденозина фосфат – естественное макроэргическое соединение. Его антиаритмический эффект основан на способности подавлять автоматизм синусного узла и блокировать проведения нервных импульсов по волокнам Пуркинье. Средство расширяет коронарные сосуды (увеличивает ток ионов калия и блокирует кальция, гладкая мускулатура стенок сосудов расслабляется), является сильным вазодилататором практически во всех сосудистых руслах, кроме печеночных вен и афферентных артериол.

Также вещество используют местно в офтальмологии при катаракте.

После проникновения в организм лекарство превращается в инозин и аденозин монофосфат. Быстро выводится из системного кровотока, путем клеточного захвата. Не связывается с белками плазмы крови. Вещество имеет крайне быстрый период полувыведения – менее 30 сек в очищенной плазме. Аденозин полностью метаболизируется, превращается в гипоксантин, мочевую кислоту или ксантин.

Вещество не оказывает мутагенного влияния на организм, снижает фертильность (в экспериментах на крысах).

Химические свойства

Аденозин – это нуклеотид, который состоит из аденина и рибозы, которые соединены бета-N9-кликозидной связью.

В организме человека данное вещество входит в состав АТФ (аденозина трифосфат), нуклеиновых кислот и различных ферментов. Таким образом, компонент играет важную роль в хим. процессах, протекающих в организме, передаче энергии и сигналов. Во время бодрствования концентрация Аденозина несколько увеличивается. Брутто-формула Аденозина — C10H13N5O4. Его молекулярная масса = 267,2 грамм на моль.

Аденозина монофосфат принимает участие в процессе передачи клеточных сигналов. Существуют 4 вида аденозиновых рецепторов, 7 из которых обеспечивают передачу импульсов между мембранами клеток. Вблизи нормальных, здоровых клеток концентрация данного вещества достигает 300 нМ. Если клетка повреждена, воспалена или подверглась ишемии, то этот показатель стремительно возрастает до 700-1200 нМ. Таким образом, Аденозин защищает клетки от воздействия неблагоприятных факторов.

Лекарственное средство имеет вид белого кристаллического гигроскопического порошка. После гидролиза Аденозина образуется р-р – белая или белая с желтоватым оттенком жидкость, водородный показатель которой – от 7 до 7,3. Вещество хорошо растворяется в воде и практически нерастворимо в спирте.

Аденозин обладает сильным противовоспалительным действием. Средство воздействует на 4 рецептора, которые связаны с G-белком. В экспериментах, проведенных на крысах, больных сахарным диабетом, после приема Аденозина, заживление ран происходит намного быстрее.

При введении вещества внутривенно, он блокирует работу поврежденных сегментов артерий, развивается временная блокада сердца в атриовентрикулярном узле. Таким образом, проводят диагностику блокады коронарных артерий, суправентрикулярной тахикардии. Вещество относят к противоаритмическим препаратам 5 класса.

В последнее время стали добавлять Аденозин в косметику. Данный компонент стимулирует выработку коллагена и эластина в верхних слоях эпидермиса, оказывает цитопротекторное действие. На его основе создают крема и маски для уменьшения возрастных морщин и разглаживания рельефа кожи.

Лиганды

Был разработан ряд селективных лигандов A _2A с несколькими возможными терапевтическими применениями.

Предыдущие исследования функции аденозиновых рецепторов и неселективных антагонистов аденозиновых рецепторов, таких как аминофиллин , были сосредоточены в основном на роли аденозиновых рецепторов в сердце и привели к нескольким рандомизированным контролируемым испытаниям с использованием этих антагонистов рецепторов для лечения брадиасистолической остановки .

Однако разработка более высокоселективных лигандов A _2A привела к другим применениям, при этом наиболее важным направлением исследований в настоящее время является потенциальная терапевтическая роль антагонистов A _2A в лечении болезни Паркинсона .

Агонисты

• ATL-146e
• YT-146/2-октиниладенозин
• CGS-21680
• DPMA (N6- (2- (3,5-диметоксифенил) -2- (2-метилфенил) этил) аденозин)
• Регаденозон
• UK-432,097
• Лимонен
• Рибозид зеатина
• NECA (5 ‘- (N-этилкарбоксамидо) аденозин)
• биноденозон
• Каннабидиол

Антагонисты

• ATL-444
• Истрадефиллин (KW-6002)
• MSX-3
• Preladenant (SCH-420,814)
• SCH-58261
• СЧ-412,348
• СЧ-442 416
• ST-1535
• Кофеин
• VER-6623
• VER-6947
• VER-7835
• Випаденант (БИИБ-014)
• ЗМ-241,385