Тиопентал натрия

Механизм действия

Тиопентал натрия является членом класса барбитуратов , которые представляют собой относительно неселективные соединения, которые связываются со всем суперсемейством лиганд-зависимых ионных каналов , одним из нескольких представителей которых является канал рецептора ГАМК- _А . Это надсемейство ионных каналов включает в себя нейронную никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (Nachr), на рецептор 5-НТ3 , на рецептор , глицин и другие. Удивительно, но в то время как токи рецептора ГАМК _А увеличиваются барбитуратами (и другими общими анестетиками), эти соединения блокируют управляемые лигандами ионные каналы, которые преимущественно проницаемы для катионных ионов. Например, нейрональные nAChR блокируются клинически значимыми анестезирующими концентрациями тиопентала и пентобарбитала натрия. Такие данные свидетельствуют о вовлечении (не ГАМКергических ) лиганд-управляемых ионных каналов, например нейронального nAChR, в опосредование некоторых (побочных) эффектов барбитуратов. Рецептор ГАМК _А представляет собой ингибирующий канал, который снижает активность нейронов, а барбитураты усиливают ингибирующее действие рецептора
ГАМК _А.

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде порошка белого или почти белого, или от желтовато-белого до бледно-зеленовато-желтого цвета, гигроскопичный.

Флаконы объемом 20 мл (1) — пачки картонные.Флаконы объемом 20 мл (5) — пачки картонные.Флаконы объемом 20 мл (10) — пачки картонные.Флаконы объемом 20 мл (50) — пачки картонные.

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде порошка белого или почти белого, или от желтовато-белого до бледно-зеленовато-желтого цвета, гигроскопичный.

Флаконы объемом 10 мл (1) — пачки картонные.Флаконы объемом 10 мл (5) — пачки картонные.Флаконы объемом 10 мл (10) — пачки картонные.Флаконы объемом 10 мл (50) — пачки картонные.Флаконы объемом 20 мл (1) — пачки картонные.Флаконы объемом 20 мл (5) — пачки картонные.Флаконы объемом 20 мл (10) — пачки картонные.Флаконы объемом 20 мл (50) — пачки картонные.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к тиопенталу и/или к другим барбитуратам, приступы острой перемежающейся порфирии (в анамнезе больного или у его ближайших родственников), обострение астмы, резко выраженное нарушение кровообращения, болезнь Аддисона, коллапс, терминальная стадия шока, лихорадочные состояния.

Следует проявлять осторожность пациентам с тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, тяжелыми бронхолегочными заболеваниями и при гипертензии различной этиологии. Барбитураты противопоказаны при диспноэ или обструкции дыхательных путей, например, при острой тяжелой астме или когда нельзя гарантировать поддержание проходимости дыхательных путей

Барбитураты противопоказаны при диспноэ или обструкции дыхательных путей, например, при острой тяжелой астме или когда нельзя гарантировать поддержание проходимости дыхательных путей.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Тиопентал натрия повышает эффект гипотензивных и гипотермических лекарственных средств. Препарат потенцирует угнетающее влияние на центральную нервную систему седативных и снотворных средств, кетамина, нейролептиков, сульфата магния, этанола.

Активность препарата повышается Н1-адреноблокаторами и пробенецидом; снижается – аналептиками и некоторыми антидепрессантами, аминофиллином

Поэтому следует с осторожностью применять Тиопентал с вышеперечисленными препаратами

При одновременном применении тиопентала натрия с сульфофуразолом показано снижение начальной дозы и при необходимости – поддержание анестезии повторными дозами.

При одновременном применении средств для общей анестезии с такими препаратами как β-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, α-адреноблокаторы, антагонисты ангиотензина ІІ, фенотиазин, диазоксид, диуретики, метилдопа, моксонидин, нитраты, периферические вазодилататоры (гидралазин, миноксидил, нитропруссид) возможно потенцирование их гипотензивного действия.

Анальгетики.

Имеются данные о повышении активности тиопентала натрия при предварительном применении аспирина

В связи с возможностью угнетения дыхания следуетс осторожностью применять тиопентал натрия в сочетании с наркотическими анальгетиками. Тиопентал натрия может снизить обезболивающее действие петидина

Антибактериальные препараты.

Имеются данные о том, что средства для общей анестезии могут потенцировать гепатотоксичность изониазида, повышение чувствительности и побочные реакции могут возникнуть также при одновременном применении тиопентала натрия и внутривенном введении ванкомицина.

Антидепрессанты.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами повышается риск возникновения аритмии и гипотонии. При одновременном применении тиопентала натрия с ингибиторами МАО существует риск развития гипотонии и гипертензии.

Антипсихотические препараты.

Тиопентал натрия может усиливать седативные свойства некоторых фенотиазинов, особенно прометазина.

Бензодиазепины.

Мидазолам потенцирует анестезирующее действие тиопентала натрия.

При одновременном применении тиопентала натрия с метоклопрамидом и дроперидолом необходимо уменьшить дозу тиопентала натрия.

При одновременном применении других препаратов, угнетающих ЦНС для премедикации, возможен синергизм их действия, поэтому в некоторых случаях необходимо использовать меньшие дозы препаратов для общей анестезии.

Имеются данные о возникновении брадикардии при индукции анестезии тиопенталом натрия в сочетании с фентанилом.

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тиопентал натрия относится к средствам для неингаляционного наркоза. Под действием препарата удлиняется период открытия ГАМК(γ-аминомасляная кислота)-зависимых каналов на постсинаптических мембранах нейронов головного мозга, время входа ионов хлора внутрь нервной клетки и возникает гиперполяризация мембран. Подавляет возбуждающее действие аминокислот (аспартата и глутамата). В больших дозах, непосредственно активируя ГАМК-рецепторы, оказывает ГАМК-миметическое действие. Обладает противосудорожной активностью – повышая порог возбудимости нейронов и блокируя проведение и распространение судорожного импульса по головному мозгу. Способствует миорелаксации, подавляя полисинаптические рефлексы, и замедляет проведение по вставочным нейронам спинного мозга. Замедляет метаболические процессы в головном мозге, утилизацию мозгом глюкозы и кислорода. Оказывает снотворное действие, которое проявляется ускорением процесса засыпания и изменением структуры сна. Угнетает дыхательный центр и уменьшает его чувствительность к углекислому газу. Оказывает отрицательный инотропный эффект: уменьшает ударный объем, сердечный выброс и артериальное давление. Увеличивает емкость венозной системы, снижает печеночный кровоток и скорость клубочковой фильтрации.

Фармакокинетика.

При внутривенном введении быстро проникает в головной мозг, скелетные мышцы, почки, печень и жировую ткань. В жировых депо концентрация препарата выше плазменной в 6-12 раз. С белками плазмы крови связывается на 80-86 %. Проникает сквозь плацентарный барьер и экскретируется в грудное молоко. В основном биотрансформации подвергается в печени с образованием неактивных метаболитов, незначительная часть инактивируется в почках и головном мозге. Период полувыведения составляет 10-12 часов. Выводится преимущественно почками. При правильной дозировке препарата период введения в наркоз происходит легко и быстро – 40 секунд. Хирургическая стадия наркоза характеризуется уменьшением или исчезновением сухожильных и роговичных рефлексов, небольшим сужением (или нормальными размерами) зрачков, неподвижным или «плавающим» положением глазных яблок, расслаблением мускулатуры глотки с западанием языка, уменьшением глубины дыхания и снижением артериального давления. Продолжительность наркоза после внутривенного введения составляет в среднем 20 минут. При выходе из наркоза анальгезирующее действие тиопентала натрия прекращается с пробуждением больного. Обладает кумулирующим действием при повторных введениях. Клинические характеристики.

Показания.

Вводный наркоз.

В качестве дополнительного средства для базисного наркоза (с последующим использованием анальгетиков и миорелаксантов).

В качестве дополнительного средства для купирования судорожных состояний различной этиологии, в т.ч. вызванных применением средств для местной анестезии.

Для снижения внутричерепного давления у пациентов с повышенным внутричерепным давлением при проведении искусственной вентиляции легких.

Признаки употребления пентатола

При нарушении режима приёма у человека развивается негативная симптоматика со стороны физического и психического самочувствия:

• угнетение дыхательных функций;
• мышечные конвульсии и синдром «неспокойных ног»;
• головокружения и заторможенность;
• сонливость и апноэ;
• спутанность мыслей и нелогичность поступков;
• проблемы с ЖКТ — нарушение стула, снижение аппетита, приступы тошноты, рвота;
• кожная сыпь, покраснение, зуд и другие аллергические проявления.

Определить человека, злоупотребляющего так называемой «сывороткой правды» трудно, поскольку картина признаков похожа на те, которые бывают при других видах опиоидной наркомании. Это может сделать только специалист.

Передозировка

В некоторых штатах США передозировку Тиопенталом Натрия применяют для казни.

В настоящее время известны следующие симптомы передозировки данным препаратом: угнетение нервной системы, мышечная гиперреактивность, ларингоспазм, снижение АД, уменьшение общего периферического сопротивления сосудов, постнаркозный делирий, судороги, угнетение дыхательного центра, водно-электролитные нарушения, тахикардия. Применение данного лекарственного средства в дозах, значительно превышающих норму, приводит к отеку легких, остановке сердца и циркуляторному коллапсу.

Антидотом является Бемегрид. При коллапсе и значительном снижении давления назначают плазмозамещаюшие растворы, применение лекарств с положительным инотропным действием и/или вазопрессорных препаратов. В случае остановки дыхания показана искусственная вентиляция легких, 100% кислород. В случае ларингоспазма пациенту дают миорелаксанты и 100% кислород под давлением. При судорогах показано внутривенное введение Диазепама. Если это не помогает, применяют ИВЛ и миорелаксанты.

Влияние на организм

Пентотал при приёме сверхтерапевтических доз оказывает губительное воздействие на здоровье. Схема негативных изменений обширна — от снижения давления до нарушения сердечной деятельности и коллапса.

1. Человек испытывает затруднения при дыхании, связанные со спазмами в органах дыхания и гиповентиляцией лёгких.
2. Сердцебиение становится нестабильным, наблюдается тахикардия, чередующаяся с аритмией.
3. Сонливость и заторможенность, галлюцинации, развитие психозов.
4. Органы ЖКТ начинают работать в экстренном режиме, появляются боли в животе и рвота, повышенное слюноотделение.
5. Возникают аллергические реакции со стороны кожного покрова, в редких случаях возможен анафилактический шок.

Наружными проявлениями может быть спазм сосудов и тромбоз в месте введения, поражение нервных окончаний и некроз тканей в зоне уколов.

История появления вещества

«Сыворотку правды» учёные, военные и специалисты правопорядка искали в давних времён. Первый опыт, относящийся к средствам, созданным химическим путём, относится к 1916 году. Врач из Америки применил Сколопамин для того, чтобы принудить людей говорить правду

Затем, в сороковых годах, обратили внимание на наркотическое вещество, получаемое из кактуса, оно называлось мескалин, и его пропагандистом был мексиканец Карлос Кастанеда. После изучения средство было рекомендовано для использования в качестве «сыворотки правды» спецслужбами США

Пентотал натрия в этом качестве был впервые применён доктором из Великобритании Росситером Льюисом в 1953 году. Он ввёл препарат преступнику, но тот не сознался в убийстве. Льюис скрыл неудачу, написав о признании убийцы под действием средства. Затем было ещё несколько попыток, которые приносили весьма сомнительные результаты.

В военное время Пентотал натрия нашёл применение как анестезирующее средство и лекарство против психологических стрессов. В послевоенный период лечебное использование вещества сошло на нет. Но эксперименты над ним продолжались, в том числе, в СССР. Сегодня только дилетанты считают, что  Пентотал — «сыворотка правды», но это ничего общего с истиной не имеет.

История

Тиопентал натрия был открыт в начале 1930-х годов Эрнестом Х. Волвилером и Донали Л. Таберн, сотрудниками Abbott Laboratories . Впервые он был использован на людях 8 марта 1934 года доктором Ральфом М. Уотерсом при исследовании его свойств, которые заключались в кратковременной анестезии и удивительно слабом обезболивании. Три месяца спустя доктор Джон С. Ланди начал клинические испытания тиопентала в клинике Мэйо по просьбе Abbott. Abbott продолжала производить препарат до 2004 года, когда она выделила свое подразделение по производству больничных продуктов под названием Hospira .

Известно, что тиопентал связан с рядом смертей от наркоза у жертв нападения на Перл-Харбор . Эти смерти, произошедшие относительно вскоре после введения препарата, были вызваны чрезмерными дозами, введенными пациентам с шоковой травмой. Однако недавние свидетельства, доступные через законодательство о свободе информации, были рассмотрены в British Journal of Anesthesia , где было высказано предположение, что эта история сильно преувеличена. Из 344 раненых, которые были госпитализированы в госпиталь Tripler Army , только 13 не выжили, и маловероятно, что передозировка тиопентона была причиной более чем нескольких из них.

Описание

Для общего обезболивания (наркоза, или общей анестезии) в современной анестезиологии применяют различные лекарственные средства. В зависимости от их физико-химических свойств и способов применения их делят на ингаляционные и неингаляционные.

К средствам для ингаляционного наркоза относится ряд легко испаряющихся (летучих) жидкостей (галотан, эфир для наркоза) и газообразных веществ (главным образом закись азота). В связи с хорошими наркотизирующими свойствами и безопасностью (не воспламеняются и не взрывоопасны) фторированные углеводороды, особенно галотан, нашли широкое применение в анестезиологической практике, вытеснив ранее применявшийся Циклопропан и ограничив применение эфира для наркоза. Потерял значение как средство для наркоза хлороформ.

К средствам для неингаляционного наркоза относят барбитураты (тиопентал натрий) и небарбитуровые препараты (кетамин и др.).

Для введения в наркоз (индукции) чаще применяют неингаляционные наркотические средства (барбитураты и др.), вводимые внутривенно или внутримышечно, а основной наркоз проводят ингаляционными или неингаляционными средствами для наркоза. Основной наркоз может быть однокомпонентным — простым (мононаркоз) или многокомпонентным — комбинированным. Вводный наркоз может осуществляться также соответствующими концентрациями средств для ингаляционного наркоза (азота закись в смеси с кислородом и др.).

В процессе подготовки к операции проводится премедикация, включающая назначение больному успокаивающих, анальгетических, холинолитических, сердечно-сосудистых и других препаратов. Эти средства применяют с целью ослабить отрицательное влияние на организм эмоционального стресса, предшествующего операции, и предупредить возможные побочные явления, связанные с наркозом и оперативным вмешательством (рефлекторные реакции, нарушения гемодинамики, усиление секреции желез дыхательных путей и др.). Премедикация облегчает проведение наркоза: возможно уменьшение концентрации или дозы применяемого для наркоза средства, менее выражена фаза возбуждения и др.

Во время наркоза и при выходе из него также используют анальгетики, миорелаксанты (или декураризирующие средства), сердечно-сосудистые препараты и др., способствующие сохранению функций организма на физиологическом уровне.

В последние годы для общего обезболивания широко пользуются внутривенным введением различных сочетаний нейротропных средств, стремясь получить так называемую сбалансированную анестезию без использования традиционных ингаляционных средств для наркоза. Одним из методов такого вида общего обезболивания, основанным на применении нейролептиков (дроперидол) в сочетании с анальгетиками (фентанил, тримеперидин и др.), является нейролептанальгезия (НЛА). Другой многокомпонентный метод — атаральгезия, или транквиланальгезия, также предусматривает использование анальгетиков (фентанил, тримеперидин и др.) в сочетании с транквилизаторами (диазепам, феназепам или др.), натрия оксибатом, холинолитиками (атропин, метациния йодид) и другими препаратами.

Одним из методов общего обезболивания является введение наркотических анальгетиков (морфин или др.) в спинномозговой канал.

Особые указания

Применять только в условиях специализированного отделения анестезиологами-реаниматологами, при наличии средств для поддержания сердечной деятельности и обеспечения проходимости дыхательных путей, искусственной вентиляции легких. Следует учитывать, что достижение и поддержание общей анестезии требуемой глубины и длительности зависит и от количества препарата, и от индивидуальной чувствительности к нему больного.При воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей показано обеспечение проходимости верхних дыхательных путей, вплоть до интубации трахеи.Непреднамеренное внутриартериальное введение вызывает мгновенный спазм сосуда, сопровождающийся нарушением кровообращения дистальнее места инъекции (возможен тромбоз основного сосуда с последующим развитием некроза, гангрены). Первый признак его у больных, находящихся в сознании: жалобы на ощущение жжения, распространяющееся по ходу артерии; у пациентов в состоянии общей анестезии первые симптомы — транзиторное побледнение, пятнистый цианоз или темная окраска кожи.Лечение: прекратить введение; ввести внутриартериально в место поражения раствор гепарина с последующей антикоагулянтной терапией; раствор глюкокортикостероида с последующей системной терапией; провести симпатическую блокаду или блокаду плечевого нервного сплетения (внутриартериальное введение проката).При химическом раздражении тканей (связано с высоким значением рН раствора (10-11) в случае попадания раствора под кожу, с целью быстрого рассасывания инфильтрата вводят местный анестетик и проводят согревание (активация местного кровообращения). Признак экстравазации — подкожное набухание.В случае внутривенного струйного введения детям младше 18 лет необходим тщательный контроль состояния пациента с целью своевременного выявления симптомов угнетения дыхания, гемолиза, снижения артериального давления, экстравазаций.Анестезирующий эффект ненадежен у лиц, злоупотребляющих алкоголем.Следует уменьшить дозу у больных, принимающих дигоксин, диуретики; у больных, которые в премедикации получали морфин, а также после введения атропина, диазепама.Премедикация — любым из общепринятых лекарственных средств, за исключением производных фенотиазина.При продолжительной анестезии, когда снотворный эффект, вызванный тиопенталом натрия поддерживается внутривенным применением анестетиков длительного действия и/или ингаляционных анестетиков, в связи с опасностью кумулятивного эффекта доза тиопентала натрия не должна превышать 1 г.Можно применять в сочетании с миорелаксантами при условии проведения искусственной вентиляции легких.Тиопентал натрия не влияет на тонус беременной матки. После в/в введения максимальная концентрация в пупочном канатике отмечается через 2-3 мин. Максимально допустимая доза — 250 мг. При использовании в акушерско-гинекологической хирургии может вызывать угнетение ЦНС у новорожденных.

Споры

После нехватки, из-за которой суд отложил казнь в Калифорнии, представитель компании Hospira , единственного американского производителя препарата, возражал против использования тиопентала в смертельной инъекции. «Hospira производит этот продукт, потому что он улучшает или спасает жизни, и компания продает его исключительно для использования, как указано на этикетке продукта. Препарат не предназначен для высшей меры наказания, и Hospira не поддерживает его использование в этой процедуре». 21 января 2011 года компания объявила, что прекратит производство тиопентала натрия на своем заводе в Италии, поскольку итальянские власти не могут гарантировать, что экспортированные количества препарата не будут использованы в казнях. Италия была единственным жизнеспособным местом, где компания могла производить тиопентал натрия, оставив США без поставщика.

В октябре 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США конфисковало заграничную партию тиопентала, предназначенную для штатов Аризона и Техас. Представитель FDA Джефф Вентура заявил в своем заявлении: «Суды пришли к выводу, что тиопентал натрия для инъекций людям является запрещенным лекарством и не может ввозиться в страну».

Фатальные последствия применения

Самым неблагоприятным развитием осложнений от злоупотребления является следующая картина: снижение АД, сердечная аритмия, спазм дыхания и коллапс. Промежуточными печальными последствиями считаются:

• нарушение работы дыхательной системы, начиная от кашля и чихания до спазма дыхательного центра;
• поражение ЦНС от головной боли до амнезии, атаксии, эпилептических припадков и поражения лучевого нерва;
• делириозный психоз, синдром «беспокойных ног», галлюцинации;
• аллергическая крапивница и более серьёзные реакции вплоть до анафилактического шока.

При введении средства в прямую кишку может открыться кровотечение, раздражения ректального характера и лихорадка.

Развитие зависимости

Тиопентал-натрий не следует употреблять при домашнем лечении, даже если вам необходимы средства для сна и снятия напряжённости и стресса. Препарат опасен тем, что вызывает зависимость. Быстрота её формирования зависит от индивидуальных качеств организма, никто не гарантирован от развития пристрастия, поэтому лучше использовать более безопасные средства.

Пожилым людям это лекарство не рекомендуется, таково решение ВОЗ, поскольку у людей с возрастом снижается противодействие сильнодействующим веществам. Отмена препарата при прописанной доктором терапии должна быть постепенной с количественным снижением лекарства. Такая схема обусловлена тем, что прекращение употребления средства вызывает синдром отмены, и человек страдает, пока не примет новую дозу.

Фармакокинетика

При внутривенном введении быстро проникает в головной мозг, скелетные мышцы, почки, печень и жировую ткань. Время наступления C_max — в течение 30 сек (мозг), 15-30 мин (мышцы). В жировых депо концентрация препарата в 6-12 раз выше, чем в плазме крови. V_d-1.7-2.5 л/кг, во время беременности — 4.1 л/кг, у пациентов с ожирением — 7.9 л/кг. Связь с белками плазмы — 76-86 %. Проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется в основном в печени, с образованием неактивных метаболитов, 3-5 % от дозы десульфируется до пентобарбитала, незначительная часть инактивируется в почках и головном мозге.

T_1/2 в фазе распределения — 5-9 мин, в фазе элиминации — 3-8 ч (возможно удлинение до 10-12 ч; во время беременности — до 26.1 ч, у пациентов с ожирением — до 27.5 ч), у детей — 6.1 ч. Клиренс — 1.6-4.3 мл/кг/мин, во время беременности — 286 мл/мин. Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации. При повторном введении кумулируется (связано с накоплением в жировой ткани).

Метаболизм

Тиопентал быстро и легко проникает через гематоэнцефалический барьер, поскольку это липофильная молекула. Как и у всех липидорастворимых анестетиков, короткая продолжительность действия тиопентала натрия почти полностью связана с его перераспределением из центральной циркуляции в мышечную и жировую ткань из-за очень высокого коэффициента распределения липидов и воды (примерно 10), что приводит к к секвестрации в жировой ткани. После перераспределения свободная фракция в крови метаболизируется в печени по кинетике нулевого порядка . Тиопентал натрия в основном метаболизируется до пентобарбитала , 5-этил-5- (1′-метил-3′-гидроксибутил) -2-тиобарбитуровой кислоты и 5-этил-5- (1′-метил-3′-карбоксипропил) — 2-тиобарбитуровая кислота.