Алпразолам

Побочные действия

Информация, содержащаяся в подразделе о побочных действиях таблеток Алпразолам, основана на объединенных данных плацебо-контролируемых 5-и, 6-и и 8-недельных клинических исследований пациентов, страдающих паническим расстройством.

• сонливость;
• дизартрия;
• нарушение координации;
• ухудшение памяти;
• усталость;
• депрессия.

Следующие данные были получены в ходе исследования пациентов, проходящих лечение с использованием Алпразолама на протяжении 6-и, 8-и недель:

• ухудшение памяти;
• дизартрия;
• нарушение координации;
• психические нарушения;
• атаксия;
• нарушение внимания;
• парестезия;
• дискинезия;
• гипестезия;
• чрезмерная сонливость.

Инфекции и инвазии:

• грипп;
• инфекции верхних дыхательных путей.

Психические расстройства:

• депрессия;
• снижение либидо;
• дезориентация;
• путаное сознание;
• подавленное настроение;
• постоянное ощущение тревоги.

Нарушения обмена веществ и питания:

• уменьшение аппетита;
• увеличение аппетита;
• анорексия.

Нарушение деятельности ЖКТ:

• сухость во рту;
• запор;
• тошнота.

• дисменорея;
• сексуальная дисфункция;
• предменструальный синдром.

Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:

• боль в суставах;
• боль в мышцах;
• боль в конечностях.

Сосудистые расстройства:

приливы.

Респираторные нарушения:

• одышка;
• насморк аллергический.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки:

• зуд;
• жжение.

Также при приеме Алпразолама возникают и другие побочные реакции, которые наблюдаются крайне редко, а потому указываются только в узкоспециализированной литературе

Стоит обратить внимание, что указанные ниже побочные эффекты встречаются у 1 больного из 100

Нарушение деятельности ССС:

• частые: учащенное сердцебиение;
• нечастые: синусовая тахикардия.

Нарушение деятельности Лор-органов:

• частые: Vertigo;
• нечастые: звон в ушах, боль в ушах.

Заболевания глаз:

• частые: нечеткость зрения;
• нечастые: расширение зрачков, светобоязнь.

Желудочно-кишечные расстройства:

• частые: диарея, рвота, диспепсия, боль в животе;
• нечастые: дисфагия, гиперсекреция слюнных желез.

Общие нарушения:

• частые: недомогание, слабость, боли в груди;
• нечастые: гипертермия, жажда, острая реакция на жар и холод, отек, чувство нервного напряжения, вялость, слабость, чувство опьянения, стеснение в груди, потеря контроля над конечностями.

Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:

частые: боль в спин, судороги, мышечные подергивания.

Психические расстройства:

• частые: раздражительность, бессонница, нервозность, дереализация, повышение либидо, беспокойство, возбуждение, деперсонализация;
• нечастые: апатия, агрессия, гнев, эйфорическое настроение, Логорея, перепады настроения, дисфония, галлюцинации, склонность к суициду, гипомании, психомоторная заторможенность.

Нарушения мочевыводящих путей:

• частые: трудности при мочеиспускании;
• нечастые: частое мочеиспускание, недержание мочи.

Респираторные нарушения:

• частые: заложенность носа, гипервентиляция;
• нечастые: ощущение удушья, носовое, насморк.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки:

• частые: увеличение потоотделение;
• нечастые: сыпь, крапивница.

Фармокологическое действие

Анксиолитическое средство (транквилизатор), производное триазоло-бензодиазепина. Оказывает анксиолитическое, седативное, снотворное, противосудорожное, центральное миорелаксирующее действие. Механизм действия заключается в усилении тормозного влияния эндогенной GABA в ЦНС за счет повышения чувствительности GABA-рецепторов к медиатору в результате стимуляции бензодиазепиновых рецепторов, расположенных в аллостерическом центре постсинаптических GABA-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга- уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы.

Выраженная анксиолитическая активность (уменьшение эмоционального напряжения, ослабление тревоги, страха, беспокойства) сочетается с умеренно выраженным снотворным действием- укорачивает период засыпания, увеличивает продолжительность сна, снижает количество ночных пробуждений. Механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Уменьшает воздействие эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих механизм засыпания.

Особые указания

При эндогенных депрессиях алпразолам можно применять в комбинации с антидепрессантами. При применении алпразолама у пациентов с депрессией отмечены случаи развития гипоманиакального и маниакального состояния.

С осторожностью следует применять алпразолам у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек. У пациентов, ранее не принимавших лекарственные средства, влияющие на ЦНС, алпразолам эффективен в более низких дозах, по сравнению с больными, которые получали антидепрессанты, анксиолитики или страдающими хроническим алкоголизмом

У пациентов, ранее не принимавших лекарственные средства, влияющие на ЦНС, алпразолам эффективен в более низких дозах, по сравнению с больными, которые получали антидепрессанты, анксиолитики или страдающими хроническим алкоголизмом.

При длительном применении в высоких дозах возможно развитие привыкания и формирование лекарственной зависимости, особенно у пациентов, склонных к злоупотреблению лекарственными средствами.

При быстром снижении дозы или резкой отмене алпразолама наблюдается синдром отмены, симптомы которого могут колебаться от небольшой дисфории и бессонницы до тяжелого синдрома со спазмами в животе и скелетных мышцах, рвотой, усилением потоотделения, тремором и судорогами. Синдром отмены чаще встречается у лиц, длительно (более 8-12 нед.) получавших алпразолам.

Не следует применять одновременно с алпразоламом другие транквилизаторы.

Безопасность применения алпразолама у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Дети, особенно в младшем возрасте, очень чувствительны к угнетающему действию бензодиазепинов на ЦНС.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (вождение транспортных средств или работа с механизмами).

Показания

Тревожные состояния, неврозы, сопровождающиеся чувством тревоги, опасности, беспокойства, напряжения, ухудшением сна, раздражительностью, а также соматическими нарушениями- смешанные тревожно-депрессивные состояния- невротические реактивно-депрессивные состояния, сопровождающиеся снижением настроения, потерей интереса к окружающему, беспокойством, потерей сна, снижением аппетита, соматическими нарушениями- тревожные состояния и невротические депрессии, развившиеся на фоне соматических заболеваний- панические расстройства в сочетании и без симптомов фобии.

Медицинское использование

Таблетки алпразолама в коробках

Алпразолам в основном используется для краткосрочного лечения тревожных расстройств , панических расстройств и тошноты из-за химиотерапии . Алпразолам также может быть показан для лечения генерализованного тревожного расстройства , а также для лечения тревожных состояний с сопутствующей депрессией. Этикетка FDA рекомендует врачу периодически пересматривать полезность препарата.

Паническое расстройство

Алпразолам эффективен при лечении тревожных состояний средней и тяжелой степени и панических атак . Однако это не лечение первой линии с момента разработки селективных ингибиторов обратного захвата серотонина . Алпразолам больше не рекомендуется в Австралии для лечения панического расстройства из-за опасений относительно толерантности, зависимости и злоупотребления. Большинство данных показывает, что преимущества алпразолама при лечении панического расстройства сохраняются всего от 4 до 10 недель. Однако люди с паническим расстройством получали лечение на открытой основе до 8 месяцев без очевидной потери пользы.

В США алпразолам одобрен FDA для лечения панического расстройства с агорафобией или без нее . Алпразолам рекомендован Всемирной федерацией обществ биологической психиатрии (WFSBP) для резистентных к лечению случаев панического расстройства, когда в анамнезе нет толерантности или зависимости .

Тревожные расстройства

Тревога, связанная с депрессией, поддается лечению алпразоламом. Клинические исследования показали, что эффективность при тревожных расстройствах ограничена 4 месяцами. Однако исследования антидепрессивных свойств алпразолама недостаточны и оценивают только краткосрочные эффекты против депрессии. В одном исследовании у некоторых длительно употребляющих высокие дозы алпразолама развилась обратимая депрессия. В США алпразолам одобрен FDA для лечения тревожных расстройств (состояния, наиболее близко соответствующего диагнозу генерализованного тревожного расстройства DSM-IV-TR в Руководстве по диагностике и статистике APA ) или для краткосрочного облегчения симптомов тревожности. В Великобритании алпразолам рекомендуется для краткосрочного лечения (2–4 недели) тяжелой острой тревоги.

Взаимодействие

При одновременном применении психотропных, противосудорожных, средств и этанола наблюдается усиление угнетающего действия алпразолама на ЦНС.

При одновременном применении блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов уменьшают клиренс алпразолама и усиливают угнетающее действие алпразолама на ЦНС- антибиотики из группы макролидов — уменьшают клиренс алпразолама.

При одновременном применении гормональные контрацептивы для приема внутрь увеличивают T1/2 алпразолама.

При одновременном применении алпразолама с декстропропоксифеном наблюдается более выраженное угнетение ЦНС, чем в комбинации с другими бензодиазепинами, т.к. возможно повышение концентрации алпразолама в плазме крови.

Одновременный прием дигоксина увеличивает риск развития интоксикации сердечными гликозидами.

Алпразолам повышает концентрацию имипрамина в плазме крови.

При одновременном применении итраконазол, кетоконазол усиливают эффекты алпразолама.

При одновременном применении пароксетина возможно усиление эффектов алпразолама, обусловленное угнетением его метаболизма.

Флувоксамин повышает концентрацию алпразолама в плазме крови и риск развития его побочных эффектов.

При одновременном применении флуоксетина возможно повышение концентрации алпразолама в плазме крови вследствие уменьшения его метаболизма и клиренса под влиянием флуоксетина, что сопровождается психомоторными нарушениями.

Нельзя исключить возможность усиления действия алпразолама при одновременном применении с эритромицином.

Формы алпразолама

Таблетки с регулярным высвобождением и распадающиеся при пероральном приеме таблетки алпразолама доступны в виде таблеток по 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг и 2 мг, тогда как таблетки с расширенным высвобождением доступны в виде 0,5 мг, 1 мг, 2 мг и 3 мг. Жидкий алпразолам доступен в виде перорального концентрата 1 мг / мл. Неактивные ингредиенты в таблетках и растворах алпразолама включают микрокристаллическую целлюлозу , кукурузный крахмал , докузат натрия , повидон , натрийгликолят крахмала, моногидрат лактозы, стеарат магния , коллоидный диоксид кремния и бензоат натрия . Кроме того, таблетка 0,25 мг содержит D&C Yellow No. 10, а таблетка 0,5 мг содержит FD&C Yellow No. 6 и D&C Yellow No. 10.

Фармакодинамика и Фармакокинетика

ЦНС агенты класса 1,4 бензодиазепины оказывают свои эффекты путем связывания со стерео специфическими рецепторами на нескольких участках центральной нервной системы

Клинически все бензодиазепины вызывают дозозависимость центральной нервной системы, поэтому их всегда назначают с большой осторожностью

Всасывание: после перорального применения Алпразолам легко поглощается. Пиковые концентрации в плазме достигаются от 1 до 2 часов после введения. Плазменные уровни пропорциональны дозе активного вещества. В диапазоне доз от 0,5 до 3 мг наблюдались пиковые уровни от 8 до 37 нг/мл.

Распределение: активное вещество данного препарата связывается в количестве практически 80 процентов с белком в сыворотке крови человека. Наибольшая доля связывания метаболизма/ликвидация приходится на сывороточный альбумин.

Алпразолам активно метаболизируется в организме человека, в первую очередь в цитохроме P450 3A4 (CYP3A4) и двух основных метаболитов в плазме: 4-hydroxyAlprazolam и α-hydroxyAlprazolam. Концентрации в плазме 4-hydroxyAlprazolam и α-hydroxyAlprazolam по отношению к неизменной концентрации Алпразолама всегда меньше на 4%. Выводится действующее вещество и его метаболиты из организма преимущественно с мочой.

Побочные действия

Со стороны ЦНС: в начале лечения (особенно у пациентов пожилого возраста) сонливость, чувство усталости, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, атаксия, дезориентация, неустойчивость походки, замедление психических и двигательных реакций- редко — головная боль, эйфория, депрессия, тремор, снижение памяти, нарушения координации движений, подавленность настроения, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения, в т.ч. глаз), слабость, миастения, дизартрия- в отдельных случаях — парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, спутанность сознания, психомоторное возбуждение, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, галлюцинации, возбуждение, раздражительность, тревожность, бессонница).

Со стороны системы кроветворения: возможны лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боли в горле, чрезмерная утомляемость или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, зуд.

Дозировки

Индивидуальный. Рекомендуется использовать минимальные эффективные дозы. Дозу корригируют в процессе лечения в зависимости от достигнутого эффекта и переносимости. При необходимости повышения дозы ее следует увеличивать постепенно, вначале в вечерний, а затем в дневной прием.

Начальная доза составляет 250-500 мкг 3 раза/сут, при необходимости возможно постепенное увеличение до 4.5 мг/сут.

Для пожилых или ослабленных пациентов начальная доза составляет по 250 мкг 2-3 раза/сут, поддерживающие дозы — 500-750 мкг/сут, при необходимости с учетом переносимости дозу можно увеличивать.

Отмену или снижение дозы алпразолама следует проводить постепенно, снижая суточную дозу не более чем на 500 мкг каждые 3 дня- иногда может потребоваться еще более медленная отмена.

Медицинское использование

Таблетки алпразолама в коробках

Алпразолам в основном используется для краткосрочного лечения тревожных расстройств , панических расстройств и тошноты из-за химиотерапии . Алпразолам также может быть показан для лечения генерализованного тревожного расстройства , а также для лечения тревожных состояний с сопутствующей депрессией. Этикетка FDA рекомендует врачу периодически пересматривать полезность препарата.

Паническое расстройство

Алпразолам эффективен при лечении тревожных состояний средней и тяжелой степени и панических атак . Однако это не лечение первой линии с момента разработки селективных ингибиторов обратного захвата серотонина . Алпразолам больше не рекомендуется в Австралии для лечения панического расстройства из-за опасений относительно толерантности, зависимости и злоупотребления. Большинство данных показывает, что преимущества алпразолама при лечении панического расстройства сохраняются всего от 4 до 10 недель. Однако люди с паническим расстройством получали лечение на открытой основе до 8 месяцев без очевидной потери пользы.

В США алпразолам одобрен FDA для лечения панического расстройства с агорафобией или без нее . Алпразолам рекомендован Всемирной федерацией обществ биологической психиатрии (WFSBP) для резистентных к лечению случаев панического расстройства, когда в анамнезе нет толерантности или зависимости .

Тревожные расстройства

Тревога, связанная с депрессией, поддается лечению алпразоламом. Клинические исследования показали, что эффективность при тревожных расстройствах ограничена 4 месяцами. Однако исследования антидепрессивных свойств алпразолама недостаточны и оценивают только краткосрочные эффекты против депрессии. В одном исследовании у некоторых длительно употребляющих высокие дозы алпразолама развилась обратимая депрессия. В США алпразолам одобрен FDA для лечения тревожных расстройств (состояния, наиболее близко соответствующего диагнозу генерализованного тревожного расстройства DSM-IV-TR в Руководстве по диагностике и статистике APA ) или для краткосрочного облегчения симптомов тревожности. В Великобритании алпразолам рекомендуется для краткосрочного лечения (2–4 недели) тяжелой острой тревоги.

Противопоказания

Кома, шок, миастения, закрытоугольная глаукома (острый приступ или предрасположенность), острые отравления алкоголем (с ослаблением жизненно важных функций), опиоидными анальгетиками, снотворными и психотропными средствами, хронические обструктивные заболевания дыхательных путей с начальными проявлениями дыхательной недостаточности, острая дыхательная недостаточность, тяжелая депрессия (могут проявляться суицидальные наклонности), беременность (особенно I триместр), период лактации, детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к бензодиазепинам.

Беременность

Алпразолам оказывает токсическое действие на плод и повышает риск развития врожденных пороков при применении в I триместре беременности. Постоянное применение во время беременности может приводить к физической зависимости с развитием синдрома отмены у новорожденного. Прием в терапевтических дозах в более поздние сроки беременности может вызвать угнетение ЦНС новорожденного. Применение непосредственно перед родами или во время родов может вызывать у новорожденного угнетение дыхания, снижение мышечного тонуса, гипотензию, гипотермию и слабый акт сосания (синдром вялого сосания новорожденного).

Возможно выделение бензодиазепинов с грудным молоком, что может вызвать у новорожденного сонливость и затруднять кормление.

В экспериментальных исследованиях показано, что алпразолам и его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Опыт применения алпразолама в комплексной терапии психических расстройств

Резюме

Проанализированы данные литературы, характеризующие особенности механизма действия алпразолама, его психотропные эффекты, переносимость, возможности его применения при различных психических расстройствах, подтвержденные многочисленными научными исследованиями. Представлен собственный опыт использования алпразолама, преимущественно в сочетании с препаратами других психофармакологических групп (антидепрессантами, нейролептиками, антиконвульсантами), при психических заболеваниях: депрессиях различного генеза, расстройствах тревожно-фобического спектра, навязчивостях. Показаны высокая эффективность и хорошая переносимость алпразолама у 124 больных, находившихся на стационарном и амбулаторном лечении в психиатрической клинике, отсутствие синдрома зависимости и синдрома отмены при использовании небольших суточных доз препарата (от 0,5 до 1,5 мг).

Отрывок из статьи

Алпразолам – типичный представитель бензодиазепиновых анксиолитиков – в разной степени обладает всеми свойствами препаратов данной группы. Основным же для него является анксиолитическое действие. Алпразолам относится к высокопотентным бензодиазепинам, то есть выраженный анксиолитический эффект развивается при использовании невысоких доз препарата. Это объясняется тем, что алпразолам имеет более высокое сродство к специфическим бензодиазепиновым рецепторам . Существуют и другие свойства, отличающие алпразолам от прочих представителей данной группы: средняя длительность действия, менее выраженная седация и поведенческая токсичность. Эти особенности позволяют широко использовать алпразолам в том числе и в амбулаторной практике. Кроме того, в терапии психических расстройств используется способность алпразолама ослаблять проявления депрессии. Считается, что алпразолам является единственным бензодиазепиновым транквилизатором, проявляющим антидепрессивную активность .

Спектр клинических эффектов алпразолама, как и других бензодиазепинов, основан на модуляции ГАМК_А-рецепторов, за которой следуют вторичные нейрохимические и гормональные перестройки. Обсуждается, что стимуляция ГАМК-рецепторов приводит к изменению активности моноаминергической системы . Одновременно описывается ослабление активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы . Длительное применение бензодиазепинов, в том числе алпразолама, приводит к снижению чувствительности ГАМК-рецепторов . На этом основано развитие феномена привыкания. Однако считается, что толерантность формируется не ко всем эффектам бензодиазепинов. Она безусловна в отношении снотворного, миорелаксирующего и противосудорожного действия и оспаривается в отношении анксиолитического эффекта . И действительно, многие больные длительно принимают алпразолам для ослабления тревоги без снижения эффективности лечения.

Предполагается, что за счёт избирательного воздействия на α2- и α3-субъединицы ГАМК_А-рецепторов реализуется антидепрессивный эффект алпразолама, отсутствующий в спектре психотропной активности других транквилизаторов, действие которых связано со стимуляцией ГАМК_А-рецепторов .

Интересны данные о биполярности нейрохимического действия алпразолама в зависимости от исходного эмоционального состояния: при депрессии препарат способствует усилению норадренергической активности (особенно в префронтальной коре и гиппокампе), а при тревоге приводит к ее ослаблению .

Бензодиазепины не обладают сродством к дофаминовым, серотониновым, холинергическим, адренергическим, гистаминовым и другим рецепторам ЦНС и вегетативной нервной системы. Это определяет отсутствие при их применении побочных эффектов, столь характерных для других классов психотропных средств.

*статья опубликована в научно-практическом журнале «Современная терапия психических расстройств», 2013; №2 — с. 15-19.

Химия

Физические свойства

Алпразолам представляет собой производное триазола и бензодиазепина , замещенное фенильной группой в положении 6, атомом хлора в положении 8 и метильной группой в положении 1. Это аналог триазолама , разница между которыми заключается в отсутствии атома хлора. в «орто» положении фенильного кольца. Он слабо растворим в хлороформе , растворим в спирте , слабо растворим в ацетоне и не растворим в воде. Он имеет температуру плавления в диапазоне 228 — 229,5 ° C.

Синтез

Для синтеза алпразолама можно использовать тот же метод, что и для триазолама , за исключением того, что он начинается с 2-амино-5-хлорбензофенона. Однако был предложен альтернативный более простой синтез, начинающийся с 2,6-дихлор-4-фенилхинолина, при котором он реагирует с гидразином, давая 6-хлор-2-гидразино-4-фенилхинолин. Кипячение смеси с триэтилортоацетатом приводит к циклизации с образованием триазольного кольца. Продукт подвергается окислительной деструкции в присутствии периодата и диоксида рутения в растворе ацетона с образованием 2- — 5-хлорбензофенона. Оксиметилирование формальдегидом приводит к продукту, который обрабатывают трибромидом фосфора, когда получают 2- — 5-хлорбензофенон. Подставляя бром атом с аминогруппой , предоставляемой аммиаком, она образует алпразолы triazolobenzophenone , после которого межмолекулярная гетероциклизация имеет место для получения алпразолов.

Обнаружение

Количественный анализ алпразолама в образцах крови и плазмы может потребоваться для подтверждения диагноза интоксикации у госпитализированных пациентов или для предоставления доказательств в случае совершения преступлений, например, ареста за рулем, или для оказания помощи в тщательном судебно-медицинском расследовании, например, в судебно-медицинском учреждении. расследование смерти. Концентрации алпразолама в крови или плазме обычно находятся в диапазоне 10–100 мкг / л у лиц, получающих лекарство терапевтически, 100–300 мкг / л у лиц, арестованных за нарушение вождения, и 300–2000 мкг / л у жертв острой передозировки. Большинство коммерческих иммуноанализов, используемых для бензодиазепинового класса препаратов, перекрестно реагируют с алпразоламом, но подтверждение и количественное определение обычно выполняются с помощью хроматографических методов.