Трилептал® (trileptal®)

Фармакологические свойства препарата Клозапин

Трициклическое производное дибензодиазепина. Нейролептик, оказывает антипсихотическое и седативное действие. Блокирует допаминовые рецепторы в ЦНС, оказывает периферическое и центральное холиноблокирующее, а также адренолитическое, антигистаминное и антисеротониновое действие. Отличительной особенностью клозапина является то, что он практически не вызывает значительных экстрапирамидных расстройств и не оказывает выраженного угнетающего действия. Лечение клозапином не вызывает повышения уровня пролактина в крови и, следовательно, не приводит к развитию гинекомастии, аменореи, галактореи и импотенции.

Передозировка препарата Клозапин, симптомы и лечение

Сонливость, кома, арефлексия, спутанность сознания, возбуждение, бред, повышение рефлексов, судороги, повышенное слюноотделение, мидриаз, нарушение остроты зрения, изменение температуры тела, тахикардия, артериальная гипотензия, коллапс, аритмия, нарушения проводимости миокарда, угнетение дыхания.
Лечение: промывание желудка; при необходимости — назначение активированного угля. Симптоматическое лечение в условиях мониторирования функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем; контроль водно-электролитного баланса и КОР. При артериальной гипотензии следует избегать назначения адреналина и его производных. В течение не менее 4 дней необходимо наблюдение врача из-за возможности развития поздних реакций. Перитонеальный диализ и гемодиализ малоэффективны.

Список аптек, где можно купить Клозапин:

• Москва
• Санкт-Петербург

Фармакология

Фармакодинамика

Клозапин классифицируется как атипичный антипсихотический препарат, поскольку он связывается с серотонином, а также с дофаминовыми рецепторами.

Клозапин является антагонистом субъединицы 5-HT _2A рецептора серотонина, предположительно улучшая депрессию, тревожность и негативные когнитивные симптомы, связанные с шизофренией.

Также было показано прямое взаимодействие клозапина с рецептором ГАМК _В. Мыши с дефицитом рецептора GABA _B демонстрируют повышенные уровни внеклеточного дофамина и измененное локомоторное поведение, эквивалентное таковому в моделях шизофрении на животных. Агонисты рецептора GABA _B и положительные аллостерические модуляторы уменьшают локомоторные изменения в этих моделях.

Клозапин индуцирует высвобождение глутамата и D-серина , агониста глицинового сайта рецептора NMDA , из астроцитов и снижает экспрессию астроцитарных переносчиков глутамата . Это прямые эффекты, которые также присутствуют в культурах клеток астроцитов, не содержащих нейронов. Клозапин предотвращает нарушение экспрессии рецептора NMDA, вызванное антагонистами рецептора NMDA.

Фармакокинетика.

N — дезметилклозапин (норклозапин), основной активный метаболит клозапина.

Всасывание клозапина почти полностью после перорального приема, но биодоступность при пероральном приеме составляет всего 60-70% из -за метаболизма первого прохождения . Время достижения максимальной концентрации после перорального приема составляет около 2,5 часов, и пища, по-видимому, не влияет на биодоступность клозапина. Однако было показано, что одновременный прием пищи снижает скорость всасывания. Полувыведения клозапины составляет около 14 часов при стационарных условиях (с различными суточной дозой).

Клозапин интенсивно метаболизируется в печени через систему цитохрома P450 до полярных метаболитов, которые могут выводиться с мочой и калом. Основной метаболит, норклозапин ( десметил- клозапин), фармакологически активен. Изофермент 1A2 цитохрома P450 в первую очередь отвечает за метаболизм клозапина, но 2C, 2D6 , 2E1 и 3A3 / 4, по- видимому, также играют роль. Агенты, которые индуцируют (например, сигаретный дым) или ингибируют (например, теофиллин , ципрофлоксацин , флувоксамин ) CYP1A2, могут соответственно увеличивать или уменьшать метаболизм клозапина. Например, индукция метаболизма, вызванная курением, означает, что курильщикам требуется удвоение дозы клозапина по сравнению с некурящими для достижения эквивалентной концентрации в плазме.

Уровни клозапина и норклозапина (десметил-клозапина) в плазме также можно контролировать, хотя они показывают значительную степень вариации и выше у женщин и увеличиваются с возрастом. Было показано, что мониторинг уровней клозапина и норклозапина в плазме полезен для оценки комплаентности, метаболического статуса, предотвращения токсичности и оптимизации доз.

Клиническое использование

Клозапин — атипичный антипсихотический препарат, который в основном применяется у людей, которые не реагируют на другие нейролептики или не переносят их. Это означает, что врачи были недовольны тем, как они отреагировали как минимум на два разных нейролептика . Его также можно использовать для лечения психоза, вторичного по отношению к болезни Паркинсона .

Клозапин обычно назначают в таблетках или жидкой форме, однако доступны нелицензированные препараты для внутримышечных инъекций короткого действия . Это не инъекция депо, а продолжительность действия аналогична клозапину при пероральном введении. В США инъекционный препарат используется для людей с диагнозом шизофреника, которые могут отказаться от клозапина внутрь.

Частота рецидивов ниже, а переносимость пациентом лучше. Есть некоторые свидетельства того, что клозапин может снизить частоту криминализованного употребления наркотиков .

Это может быть лучше, чем другие нейролептики, у людей с шизофренией и болезнью Паркинсона .

Передозировка

При острой передозировке препаратом смертность составляет примерно 12%. Это связано в основном с появлением сердечной недостаточности или аспирационной пневмонии при дозах от 2.000 мг. Также есть сообщения о случаях выздоровления пациентов после употребления дозы свыше 10.000 мг.

Признаки передозировки: вялость, сонливость, арефлексия, спутанность сознания, кома, тревожное возбуждение, галлюцинации, делирий, гиперрефлексия, экстрапирамидные симптомы, судороги, аритмия, усиленное слюноотделение, расфокусировка зрения, мидриаз, гипотензия, тахикардия, аспирационная пневмония, угнетение дыхания.

Терапия: промывание желудка, использование активированного угля в первые часы, симптоматическое лечение с мониторингом кровообращения, работы сердца, дыхания. При лечении гипотензии применение Эпинефрина не показано из-за возможного развития обратного эффекта.

Применение препарата Клозапин

Взрослым обычно назначают в 1-е сутки в дозе 25–50 мг. При хорошей переносимости дозу медленно повышают в течение 1–2 нед на 25–50 до 300 мг/ сут (возможны индивидуальные колебания суточной дозы от 200 до 450 мг). Кратность приема — несколько раз в сутки; причем бо`льшую дозу препарата можно назначать перед сном. Максимальная рекомендуемая доза — 600 мг/ сут, однако для некоторых больных может потребоваться доза до 900 мг/ сут; достичь такой дозы можно только при очень постепенном (не более чем 100 мг за один этап) ее повышении. После достижения максимального терапевтического эффекта рекомендуют перевести пациента на поддерживающее лечение клозапином в более низких дозах. Поддерживающую дозу следует подбирать индивидуально, проводя постепенное (в несколько этапов) снижение первоначальной дозы. Поддерживающая суточная доза составляет в среднем 150–300 мг, хотя для некоторых пациентов она может быть и ниже. В дозе не выше 200 мг/ сут клозапин можно принимать однократно вечером. В случае запланированного прекращения лечения рекомендуют постепенное снижение дозы в течение 1–2 нед. При необходимости в быстрой отмене необходимо контролировать психический статус пациента. При возобновлении прерванного лечения следует придерживаться рекомендаций по исходному постепенному повышению дозы.
У больных с судорожным синдромом в анамнезе, а также у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и заболеваниями почек и/или печени начальная доза препарата должна быть низкой, а повышение дозы следует проводить очень медленно.

Особые указания по применению препарата Клозапин

Учитывая высокий риск развития агранулоцитоза при лечении клозапином, его надо назначать только тем больным с шизофренией, у которых отсутствует эффект от лечения классическими нейролептиками или в случае их непереносимости

Обязательным условием является также наличие у пациента исходно нормального количественного и качественного состава (лейкоцитарная формула) лейкоцитов в крови.
В процессе лечения клозапином необходим систематический контроль количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы: еженедельно на протяжении первых 18 нед и не менее 1 раза в месяц в дальнейшем в течение всего курса лечения.
Следует соблюдать осторожность при назначении клозапина пациентам с гипертрофией предстательной железы, закрытоугольной глаукомой; заболеваниями печени, почек, сердца. У этих пациентов необходим систематический контроль функции печени, почек, сердечно-сосудистой системы.
В связи со способностью клозапина вызывать седативный эффект и понижать порог судорожной готовности больным следует избегать вождения транспортных средств или работы с потенциально опасными механизми, особенно на протяжении первых недель лечения.
Безопасность применения клозапина в период беременности не установлена

При назначении клозапина в период кормления грудью следует прервать грудное вскармливание.

Инструкция по применению (Способ и дозировка)

Инструкция на Клозапин уточняет, что разовая доза при пероральном приеме должна составлять 50-200 мг, а дневная доза – 200-400 мг. Наибольшая доза при пероральном приеме составляет 600 мг в день.

Терапию начинают с 25-50 мг в день, затем на протяжении 1-2 недель медленно повышают дозу на 25-50 мг в день пока не будет достигнут режим в 200-300 мг в день. Дневную дозу разрешается применять однократно вечером или делить на 2-3 приема и употреблять после еды.

Отмену препарата следует производить медленно понижая дозу в течение 7-14 дней. После наступления терапевтического эффекта больного переводят на поддерживающий курс.

При необходимости препарат можно вводить внутримышечно.

При лечении заболеваний в легких формах; проведении поддерживающей терапии. У лиц с поражением почек, печени, сердца. Цереброваскулярными расстройствами рекомендуют использовать препарат в малых дозах – от 25 до 200 мг в день.

Побочные действия

• Реакции со стороны нервной деятельности: головная боль, ажитация, сонливость, акатизия, поздняя дискинезия, бессонница, беспокойный сон, депрессия, спутанность сознания, эпилептические припадки, повышение температуры.
• Реакции со стороны кровообращения: артериальная гипотензия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, изменение зубца T, артериальная гипертония.
• Реакции со стороны пищеварения: тошнота, гиперсаливация, сухость во рту, рвота, изжога.
• Реакции со стороны метаболизма: увеличение веса, усиленное потоотделение.
• Реакции со стороны кроветворения: эозинофилия, гранулоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.
• Антихолинергические реакции: нарушения мочеиспускания, расстройство аккомодации, запоры.
• Прочие реакции: понижение потенции, миастения.

Лекарственные взаимодействия

Флувоксамин подавляет метаболизм клозапина, что приводит к значительному повышению уровня клозапина в крови.

Когда карбамазепин используется одновременно с клозапином, было показано, что он значительно снижает уровни клозапина в плазме, тем самым уменьшая полезные эффекты клозапина. Следует наблюдать за пациентами на предмет «снижения терапевтического эффекта клозапина при назначении или усилении карбамазепина». Если прием карбамазепина отменен или доза карбамазепина снижена, следует контролировать терапевтические эффекты клозапина. Исследование рекомендует не применять карбамазепин одновременно с клозапином из-за повышенного риска агранулоцитоза .

Ципрофлоксацин является ингибитором CYP1A2, а клозапин является основным субстратом CYP1A2. Рандомизированное исследование показало повышение концентрации клозапина у субъектов, одновременно принимавших ципрофлоксацин . Таким образом, информация о назначении клозапина рекомендует «снизить дозу клозапина на одну треть от первоначальной дозы», когда к терапии добавляются ципрофлоксацин и другие ингибиторы CYP1A2 , но после того, как ципрофлоксацин исключен из терапии, рекомендуется вернуться к исходной дозе клозапина. .

Общество и культура

Клозапин доступен как непатентованный препарат . В Соединенном Королевстве стоимость инъекционной формы составляет приблизительно 100 фунтов стерлингов за дозу.

Способ применения

Для взрослых:

Устанавливают индивидуально. Для приема внутрь разовая доза составляет 50-200 мг, суточная — 200-400 мг.Лечение обычно начинают с дозы 25-50 мг, затем постепенно увеличивают на 25-50 мг в день до 200-300 мг/сут в течение 7-14 дней. Суточную дозу можно применять однократно перед сном или 2-3 раза/сут после еды. При отмене лечения следует постепенно снижать дозу в течение 1-2 недель. После достижения терапевтического эффекта переходят на поддерживающий курс.В случае необходимости клозапин можно вводить в/м.Максимальная дозапри приеме внутрь составляет 600 мг/сут.При легких формах заболевания, для поддерживающей терапии, а также у больных с печеночной и/или почечной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью, цереброваскулярными расстройствами назначают в более низких суточных дозах (25-200 мг).

История

Клозапин был синтезирован в 1956 году швейцарской фармацевтической компанией Wander AG на основе химической структуры трициклического антидепрессанта имипрамина . Первый тест на людях в 1962 году был признан неудачным. Испытания в Германии в 1965 и 1966 годах, а также в Вене в 1966 году прошли успешно. В 1967 году компания Wander AG была приобретена Sandoz . Дальнейшие испытания были проведены в 1972 году, когда клозапин был выпущен в Швейцарии и Австрии под названием Leponex. Два года спустя он был выпущен в Западной Германии и Финляндии в 1975 году. Первые испытания проводились в Соединенных Штатах примерно в то же время. В 1975 году, после сообщений об агранулоцитозе, приводящем к смерти у некоторых пациентов, получавших клозапин, производитель добровольно отозвал клозапин. Клозапин потерял популярность более десяти лет, несмотря на неясные причины агранулоцитоза, который произошел в Финляндии, частота которого была в 20 раз выше, чем в любой другой стране. Однако, когда исследования показали, что клозапин более эффективен против резистентной к лечению шизофрении, чем другие нейролептики , Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и органы здравоохранения в большинстве других стран одобрили его использование только для лечения устойчивой к лечению шизофрении и потребовали ограниченного распространения. Регистр пациентов и регулярный гематологический мониторинг для выявления гранулоцитопении до развития агранулоцитоза . В декабре 2002 года клозапин был одобрен в США для снижения риска суицида у шизофреников или шизоаффективных пациентов, которые, как считается, имеют хронический риск суицидального поведения. В 2005 году FDA утвердило критерии, позволяющие снизить частоту мониторинга крови. В 2015 году реестры пациентов отдельных производителей были объединены по запросу FDA в единый общий реестр пациентов под названием Clozapine REMS Registry.

Взаимодействие

При совместном применении со средствами, угнетающими нервную систему, этанолсодержащими средствами повышается тяжесть негативного влияния на нервную систему и угнетения дыхания.

При совместном применении с гипотензивными средствами возможно аддитивное понижение давления.

При совместном применении с препаратами, вызывающими миелодепрессию, усиливается угнетение костномозгового кроветворения

При сочетанном использовании с Дигоксином возможно увеличение концентрации последнего в плазме.

При одновременном использовании с Карбамазепином уменьшается содержание Клозапина в крови. Также описаны случаи выраженной панцитопении и нейролептического синдрома злокачественного характера.

При одновременном использовании с Кофеином, Пароксетином, Флуоксетином, Сертралином, флувоксамином, Ципрофлоксацином и Рисперидоном повышается содержание Клозапина в крови и вероятность появления побочных эффектов.

При совместном применении с карбонатом лития вероятно развитие миоклонуса, судорог, делирия, нейролептического синдрома, психозов.

Рифампицин тормозит метаболизм Клозапина.

При совместном применении с Фенитоином возможно понижение концентрации Клозапина в крови.

Фармакологическое действие

Антипсихотическое средство (нейролептик), производное дибензодиазепина. Оказывает выраженное антипсихотическое и седативное действие. Практически не вызывает экстрапирамидных нарушений; в связи с этим клозапин относят к группе так называемых «атипичных» нейролептиков.Антипсихотическое действие обусловлено блокадой допаминовых D2-рецепторов в мезолимбических и мезокортикальных структурах головного мозга.Седативное действие обусловлено блокадой α-адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие — блокадой допаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие — блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса. Оказывает периферическое и центральное м-холиноблокирующее, α-адреноблокирующее действие. Не влияет на концентрацию пролактина в крови.Антипсихотическое действие близко к таковому алифатических фенотиазинов, но без «субмеланхолического оттенка» и неприятных субъективных ощущений, не обладает каталептогенным эффектом, снижает порог судорожной готовности.Не влияет на высшие интеллектуальные функции.Развитие терапевтического эффекта характеризуется этапностью: быстрое наступление снотворного и седативного действия; купирование беспокойства, психомоторного возбуждения и агрессивности (через 3-6 дней); антипсихотическое действие (через 1-2 нед.); действие на симптомы негативизма (через 20-40 дней).При приеме внутрь абсорбируется из ЖКТ быстро и практически полностью. Cmaxв плазме достигается в среднем в течение 2.5 ч. Cssдостигается через 8-10 дней приема. Подвергается интенсивному метаболизму при «первом прохождении» через печень с образованием метаболитов невысокой активности или неактивных. Метаболизируется при участии изофермента CYP1A2. Распределение интенсивное и быстрое, проникает через ГЭБ. Связывание с белками — 95%.T1/2характеризуется вариабельностью и после приема однократной дозы 75 мг составляет 8 ч (4-12 ч), после приема по 100 мг 2 раза/сут — 12 ч (4-66 ч).Выводится почками — 50% и через кишечник — 30%.

Взаимодействия препарата Клозапин

Клозапин может потенцировать центральные эффекты этанола, ингибиторов МАО и средств, угнетающих ЦНС (наркотических анальгетиков, антигистаминных препаратов, производных бензодиазепина). При одновременном назначении клозапина и бензодиазепинов, а также в случае недавнего лечения бензодиазепинами повышен риск развития гипотензивных реакций, коллапса, а также угнетения и остановки дыхания. Возможно взаимное усиление эффектов при одновременном назначении клозапина и препаратов, обладающих антихолинергическим, гипотензивным свойством, а также лекарственных средств, угнетающих дыхание. При одновременном назначении клозапина и препаратов, обладающих высокой степенью связывания с белками плазмы крови (например варфарина), возможно повышение содержания в крови свободной фракции какого-либо из активных веществ, что может приводить к возникновению побочных эффектов.

Противопоказания

• Индивидуальная непереносимость и аллергия на клозапин.
• Возраст менее 5 лет.
• Заболевания органов кроветворения.
• Состояния отравления (в том числе алкоголем).
• Бессознательное состояние.
• Миастения (снижение мышечного тонуса).
• Беременность (по усмотрению врача в исключительных случаях прием возможен).
• Кормление грудным молоком.

Переносится препарат обычно хорошо, но в некоторых случаях может вызывать побочные эффекты. Самый опасный из них, хотя и крайне редкий — угнетение кроветворения и развитие агранулоцитоза (гранулоцитопении) и анемии.

Для того, чтобы его избежать требуется проводить регулярный контроль картины крови, первые четыре месяца лечения — еженедельно, в дальнейшем — раз в месяц.

Другие побочные эффекты (приведем наиболее частые)

• Повышенное слюнотечение.
• Сонливость.
• Головокружения.
• Тошнота и рвота.
• Тремор.
• Увеличение массы тела.
• Тахикардия.
• Запоры.
• Повышение температуры тела.
• Снижение артериального давления.

Дозировка определяется лечащим врачом. Большие дозы от 250 до 600 миллиграмм в сутки используются для лечения тяжелых, психотических состояний, малые — от 6,25 до 50 миллиграмм в сутки для — пограничных невротических расстройств. Назначается внутрь после еды, обычно три раза в день.

Для поддерживающего лечения клозапин используется редко. В основном его применение ограничивается только снятием острого болезненного состояния, как только это достигнуто, его заменяют на другой нейролептик — более «мягкий».

Этот препарат применяется врачами психиатрами. Врачи других специальностей его используют редко, лишь в исключительных случаях.

В итоге отметим основные преимущества клозапина: выраженное антипсихотическое действие (самое сильное из всех применяемых нейролептиков), быстрое наступление лечебного действия, оказывает лечебное действие при отсутствии эффекта от приема других нейролептиков, хорошая переносимость.  

Основные недостатки: побочные эффекты хоть и редки, но возможны очень опасные для жизни (агранулоцитоз), и поэтому есть необходимость регулярно сдавать анализ крови на весь период приема препарата, ограничение оборота этого лекарства государством (можно приобрести лишь по специальным рецептам, лишь в крупных клиниках есть возможность выписывать эти рецепты).

По всем вопросам о клозапине, лечении психических расстройств, пожалуйста, обращайтесь к нам. У нас большой опыт приема этого препарата. Мы обладаем возможностью выписывать его: наши врачи обладают опытом и достаточной квалификацией, у нас есть бланки специальных рецептов.

Помните, самостоятельно назначать себе лекарства нельзя!

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Препарат не тормозит апоморфининдуцированное или амфетамининдуцированное поведение и не вызывает каталепсию. Блокирует рецепторы Допамина, оказывает сильный антихолинергический, антиадренергический, антигистаминный эффект, подавляет реакции индукции нервной системы. Кроме того, обладает умеренными антисеротонинергическими свойствами.

Клинически производит выраженный и быстрый седативный эффект, а у больных шизофренией демонстрирует антипсихотическое действие.

По сравнению с обычными антипсихотическими средствами вызывает меньше экстрапирамидных реакций (острая дистония, акатизия, паркинсонические эффекты) и не способствует увеличению содержания пролактина.

Фармакокинетика

Степень всасывания при пероральном применении доходит до 95%. Подвергается метаболизму в печени; биодоступность составляет около 60%.

На 95% реагирует с белками крови. Выведение является двухфазным с временем полувыведения равным 12 часам. Метаболизируется полностью до эвакуации из организма. Основное активное производное – диметил-метаболит. Половина примененной дозы выделяется почками и еще 30% через кишечник.