Приказы 4н и 1022н: фармацевтическая экспертиза рецепта

Фармакологическое действие

Наркотический анальгетик, агонист опиатных рецепторов (преимущественно мю-рецепторы) ЦНС, спинного мозга и периферических тканей. Повышает активность антиноцицептивной системы, увеличивает порог болевой чувствительности. Основными терапевтическими эффектами препарата являются обезболивающий и седативный. Оказывает угнетающее действие на дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, возбуждает центры n.vagus и рвотный центр, повышает тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров (в т.ч. мочеиспускательного канала, мочевого пузыря и сфинктера Одди), улучшает всасывание воды из ЖКТ. Снижает АД, кишечную перистальтику и почечный кровоток. В крови повышает концентрацию амилазы и липазы; снижает концентрацию СТГ, катехоламинов, АДГ, кортизола, пролактина. Способствует наступлению сна (преимущественно в связи со снятием болевого синдрома). Вызывает эйфорию. Скорость развития лекарственной зависимости и толерантности к анальгезирующему действию имеет значительные индивидуальные различия. В отличие от др. опиоидных анальгетиков значительно реже вызывает гистаминовые реакции. Максимальный анальгезирующий эффект при в/в введении развивается через 3-5 мин, при в/м — через 20-30 мин; продолжительность действия препарата при однократном в/в введении до 100 мкг — 0.5-1 ч, при в/м введении в качестве дополнительных доз — 1-2 ч, при использовании ТТС — 72 ч.
Фармакокинетика
Минимальная эффективная обезболивающая концентрация в крови у пациентов, не применявших ранее опиоидных анальгетиков, — 0.3-1.5 нг/мл. Для достижения среднего уровня обезболивания концентрация препарата должна достигать 15-20 нг/мл. Связь с белками плазмы — 80-89% (преимущественно с альбуминами и липопротеинами, зависит от pH плазмы). Быстро перераспределяется из крови и мозга в мышцы и жировую ткань. Проникает через ГЭБ, плаценту и в грудное молоко. Объем распределения — 60-80 л (3.1-7.8 л/кг). Метаболизируется в печени (N-дезалкилирование и гидроксилирование) с участием цитохрома P450 (CYP3A4), почках, кишечнике и надпочечниках. Клиренс — 400-500 мл/ мин, T1/2 — 10-30 мин. Выводится почками (75% — в виде метаболитов и 10% — в неизмененном виде) и с желчью (9% — в виде метаболитов). После аппликации ТТС накапливается в жировой ткани и мышцах и медленно высвобождается в кровь. Высвобождение фентанила происходит с постоянной скоростью в течение 72 ч, при этом терапевтическая концентрация в сыворотке крови постепенно увеличивается в первые 12-24 ч, сохраняясь относительно постоянной в течение оставшегося периода (T1/2 после четвертой аппликации — около 17 ч). Концентрация в крови пропорциональна размеру ТТС. После повторных аппликаций достигается Css в плазме, которая поддерживается с помощью последующих аппликаций ТТС того же размера. После удаления пластыря концентрация препарата постепенно снижается. Продолжающаяся абсорбция фентанила из кожи (в большей степени характерно после четвертой аппликации) объясняет медленное его исчезновение из плазмы. T1/2 после аппликации ТТС — 17 ч (13-22ч) при однократном применении и 17-30.8 ч после 5 аппликаций продолжительностью по 72 ч. У пожилых, истощенных или ослабленных больных клиренс фентанила может быть сниженным, что приводит к удлинению его T1/2

Инструкция по применению

Препараты с этим действующим веществом (торговые наименования)

Латинское название вещества

TRIMEPERIDINE

Фармакология

Опиоидный анальгетик, производное фенилпиперидина. Агонист опиоидных рецепторов. Обладает выраженным анальгезирующим действием. Уменьшает восприятие ЦНС болевых импульсов, угнетает условные рефлексы. Оказывает снотворное действие. По сравнению с морфином в меньшей степени угнетает дыхательный центр, слабее возбуждает центр блуждающего нерва и рвотный центр. Оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов и, вместе с тем, повышает тонус и усиливает сокращения миометрия.

Быстро всасывается при любом способе введения. После приема внутрь С_max в плазме определяется через 1-2 ч. После в/в введения концентрация в плазме снижается в течение 1-2 ч. Связывание с белками плазмы составляет 40%. Метаболизируется путем гидролиза с образованием меперидиновой и нормеперидиновой кислот с последующей конъюгацией. В небольшом количестве выводится почками в неизмененном виде.

Противопоказания ТРИМЕПЕРИДИН

Угнетение дыхания, повышенная чувствительность к тримеперидину.

Ограничения к применению

Возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости.

Опиоидные анальгетики не следует комбинировать с ингибиторами МАО. Длительное применение барбитуратов или опиоидных анальгетиков стимулирует развитие перекрестной толерантности.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Не применяют у детей в возрасте до 2 лет.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период применения тримеперидина не рекомендуется заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания, высокой скорости психомоторных реакций.

Применение при беременности и лактации

Применяется во время родов по показаниям.

Взаимодействие

При одновременном применении с другими препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно взаимное усиление эффектов.

На фоне систематического применения барбитуратов, особенно фенобарбитала, возможно уменьшение обезболивающего действия опиоидных анальгетиков.

Налоксон активизирует дыхание, устраняя анальгезию после применения опиоидных анальгетиков.

Налорфин устраняет угнетение дыхания, вызванное опиоидными анальгетиками, при сохранении их обезболивающего действия.

Способ применения и дозировка ТРИМЕПЕРИДИН

Взрослым п/к, в/м по 10-30 мг, внутрь — по 25-50 мг, в/в — по 3-10 мг. Максимальные дозы: внутрь — разовая 50 мг, суточная 200 мг; п/к — разовая 40 мг, суточная 160 мг.

Детям старше 2 лет внутрь или парентерально в зависимости от возраста — по 3-10 мг.

Источник

Информация предоставлена справочником лекарственных средств «Видаль».
Последняя актуализация описания 28.09.2011

Лечение зависимости

Самостоятельное лечение невозможно. Те, кто решает прекратить принимать барбитурат, сталкиваются с появлением припадков даже у тех, кто никогда не страдал эпилепсией.

Лечение происходит в пять этапов:

• Интервенция. Психологи проводят консультацию, чтобы уговорить зависимого прекратить употреблять.
• Детоксикация организма. Выведение токсических веществ из организма.
• Стационар. Психологическая работа с бывшими зависимыми для последующей реинтеграции в общество.
• Амбулаторное. Продолжение психологической подготовки к реинтеграции, но при этом больной живет уже вне стационара.
• Реабилитация наркозависимого. Возвращение вылеченного человека к привычной жизни.

Особливі вказівки

С осторожностью применяют у пациентов пожилого и старческого возраста. Необходимо оценивать специфическую чувствительность к обезболивающему действию, влияние на ЦНС (спутанность сознания) и ЖКТ, а так же физиологическое снижение функции почек

В частности, необходимо проявлять осторожность при назначении первоначальной дозы.Морфин вызывает выраженную эйфорию, при повторном п/к введении быстро развивается лекарственная зависимость; при регулярном приеме внутрь терапевтической дозы зависимость может развиваться через 2-14 дней от начала лечения. Синдром отмены может возникать спустя несколько часов после прекращения длительного курса лечения и достигнуть максимума через 36-72 ч.Все пациенты, получающие опиоидные анальгетики, требуют особого наблюдения, существует риск развития лекарственной зависимости даже при адекватном медицинском использовании.У пациентов с предполагаемой операцией на сердце или другой операцией с интенсивным послеоперационным болевым синдромом, использование морфина следует прекратить за 24 ч до операции. Если впоследствии терапия будет показана, то режим дозирования выбирают с учетом тяжести операции.При возникновении тошноты и рвоты можно применять комбинацию морфина с фенотиазином.В случае компенсированной дыхательной недостаточности необходимо тщательно контролировать частоту дыхания

Сонливость является предупреждающим признаком декомпенсации.Важно уменьшить дозу морфина при одновременном назначении других анальгетиков центрального действия, так как в этом случае существует риск внезапной остановки дыхания.Пациентам с нарушением функции печени морфин необходимо назначать с осторожностью, требуется клинический мониторинг.При наличии заболеваний предстательной железы и мочевого пузыря возможен риск задержки мочи.Для уменьшения побочного действия препаратов морфина на кишечник (запоры) необходимо систематическое профилактическое лечение, следует использовать слабительные средства.Совместное назначение препаратов, оказывающих угнетающее действие на ЦНС (антигистаминные, снотворные, психотропные средства, антихолинергические, другие обезболивающие препараты), увеличивает риск побочных эффектов, их применение допускается только с разрешения и под наблюдением врача.После внезапного прекращения длительного курса применения, спустя несколько часов, возможно развитие синдрома «отмены», характеризующегося следующими симптомами: беспокойство, раздражительность, озноб, расширение зрачков, приливы жара, потливость, слезотечение, насморк, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, боли в суставах, максимальные проявления возможны через 36-72 часа.Синдром «отмены» можно предотвратить постепенным снижением дозы.Применение морфина может дать положительные результаты при анализе на допинг.Во время применения не допускать употребления алкоголя.Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмамиВ период лечения пациентам следует воздержаться от вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций

Показания к применению

Купирование болевого синдрома средней и сильной интенсивности при:

• болях после проведенного оперативного вмешательства;
• болях у онкологических пациентов;
• инфаркте миокарда;
• нестабильной стенокардии;
• расслаивающейся аневризме аорты;
• тромбозе почечной артерии;
• остром перикардите;
• тромбоэмболии легочной артерии и артерий конечностей;
• воздушной эмболии;
• остром плеврите;
• инфаркте легкого;
• спонтанном пневмотораксе;
• перфорации пищевода;
• язвенной болезни;
• хроническом панкреатите;
• паранефрите;
• острой дизурии;
• почечной и печеночной колике;
• парафимозе;
• остром приступе глаукомы;
• приапизме;
• остром простатите;
• пояснично-крестцовом радикулите;
• каузалгии;
• остром везикулите;
• таламическом синдроме;
• острых невритах;
• травмах и ожогах;
• протрузии межпозвоночного диска;
• инородных телах в мочеиспускательном канале, прямой кишке, мочевом пузыре.

Промедол назначают в акушерской практике с целью обезболивания родов и в качестве легкого стимулятора родовой деятельности.

В хирургической практике препарат показан при премедикации и в составе общей анестезии, как анальгетический компонент (например, проведение нейролептанальгезии в комплексе с нейролептиками).

Отек легких, острая левожелудочковая недостаточность и кардиогенный шок, также входят в число показаний к применению Промедола.

Медицинская летопись: история возникновения барбитуратов

Впервые об этих препаратах в медицинских кругах заговорили в конце 19 века. Случилось это после того, как немецкий химик Адольф фон Байер в 1863 году синтезировал барбитуровую кислоту. Поскольку открытие пришлось на праздник святой Варвары (Барбары), ученый решил назвать новое вещество ее именем. Второй корень сложного слова он позаимствовал у англичан (urea с английского переводится как моча). Так появилось слово «барбитуровая», а вслед за ним и барбитураты.

Веронал — первый выпущенный барбитурат

В 1903 году барбитураты были выпущены на фармацевтический рынок. Первооткрывателем стал барбитал, известный многим пациентам, как веронал. К 20 годам 20 века было синтезировано уже около 2 500 барбитуратов. Из них около 50 разновидностей использовалось в медицинской практике в качестве снотворных и успокоительных.

Популярность препаратов росла, ведь многие люди жаловались на стресс, а эти медицинские средства могли выступать в качестве антидепрессантов. Однако в 60-е годы медики оказались лицом к лицу перед неутешительным фактом: наряду с положительными эффектами были обнаружены и негативные последствия употребления барбитуратов. Например, возникновение наркотической зависимости от препаратов.

Производство медикаментозных средств пошло на спад. Сегодня их используется не больше дюжины. Да и разрешенные препараты все чаще заменяются более безопасными разновидностями – бензодиазепинами.

Действие барбитуратов на человека

Барбитураты оказывают успокаивающее влияние на человека. Стрессовые факторы как бы отходят на задний план, переставая беспокоить пациента. Может проявляться эйфория, возникающая после употребления лекарств, содержащих в своем составе барбитураты.

Продолжительность действия этого вещества напрямую зависит от того, с какой скоростью они будут выведены из организма. Особенно это касается производных, выводящихся непосредственно почками. Чем интенсивнее работают почки – тем быстрее организм освобождается от воздействия препарата, и наоборот.

Снотворный эффект часто зависит от того, как именно распределяются барбитураты внутри организма. Если соединения оказываются липофильны в большой степени, то вещество откладывается в жировых тканях человека. Следовательно, его количество в мозговой ткани снижается, как и воздействие на ЦНС.

Лікарняна взаємодія

При одновременном применении усиливается действие снотворных и седативных средств, средств для общей и местной анестезии, анксиолитиков.Выраженное угнетение ЦНС, развивающееся при одновременном применении барбитуратов и наркотических анальгетиков, иногда приводит к угнетению дыхания и развитию артериальной гипотензии.При систематическом приеме барбитуратов, особенно фенобарбитала, есть вероятность уменьшения анальгезирующего действия опиоидных анальгетиков. Длительное применение барбитуратов или опиоидных анальгетиков стимулирует развитие перекрестной толерантности.Имеются сообщения о повышении клиренса морфина при одновременном применении гормональных контрацептивов для приема внутрь.При одновременном применении с ингибиторами МАО возможны нежелательные проявления лекарственного взаимодействия со стороны сердечно-сосудистой системы.При одновременном применении с производными фенотиазина возможно усиление анальгезирующего, гипотензивного эффектов, а также угнетения дыхания, вызываемого морфином.При одновременном применении амитриптилина, доксепина, хлорпромазина, галоперидола, индометацина, напроксена, пироксикама, ацетилсалициловой кислоты с морфином в высоких дозах у пациентов с онкологическими заболеваниями описаны случаи развития миоклонуса.При одновременном применении с допамином возможно уменьшение анальгезирующего действия морфина; с кетамином — потенцирование угнетающего действия морфина на дыхательный центр; с кетопрофеном — уменьшение респираторной депрессии, обусловленной действием морфина; с лидокаином — возможно усиление анальгезирующего эффекта морфина.При одновременном применении с мексилетином возможно уменьшение абсорбции мексилетина; с метилфенидатом — усиление анальгезирующего действия морфина и уменьшение его седативного действия; с метоклопрамидом — повышается скорость абсорбции морфина при приеме внутрь и усиливается седативное действие.При одновременном применении налоксон и налорфин устраняют анальгезию и угнетение дыхания, вызываемые морфином.При одновременном применении с панкурония бромидом возможно повышение АД; с пропранололом — усиление угнетающего действия на ЦНС, вызываемого морфином; с рифампицином — возможно повышение выведения морфина и значительное уменьшение его эффективности; с фенилбутазоном — возможна кумуляция морфина.При одновременном применении с флуоксетином возможно усиление анальгезирующего действия морфина, уменьшаются головокружение и тошнота.При одновременном применении с циметидином возможно усиление угнетающего действия морфина на дыхание.При одновременном применении с хлорпромазином усиливается миотический, седативный, а также анальгезирующий эффекты морфина, описаны случаи миоклонуса.

Передозировка

Симптомы острой и хронической передозировки: холодный липкий пот, спутанность сознания, головокружение, сонливость, снижение АД, нервозность, усталость, миоз, брадикардия, резкая слабость, медленное затрудненное дыхание, гипотермия, тревожность, сухость слизистой оболочки полости рта, делириозный психоз, внутричерепная гипертензия (вплоть до нарушения мозгового кровообращения), галлюцинации, мышечная ригидность, судороги, в тяжелых случаях — потеря сознания, остановка дыхания, кома.Лечение: реанимационные мероприятия, в/в введение специфического антагониста опиоидных анальгетиков — налоксона.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Морфин выполняет функцию агониста опиоидных рецепторов в центральной нервной системе (ЦНС), главным образом, µ- (мю-), и, в меньшей степени, κ- (каппа-) опиоидных рецепторов. Предполагается, что супраспинальная аналгезия, угнетение дыхания и эйфория развиваются благодаря воздействию на µ-опиоидные рецепторы, в то время как, спинальная аналгезия, миоз и седативное действие опосредуются через κ-рецепторы.

Центральная нервная система

Основные терапевтические эффекты морфина проявляются в виде анальгетического и седативного действия (а именно, снотворного и анксиолитического).

Морфин угнетает дыхание путём прямого воздействия на дыхательные центры в стволе головного мозга. Морфин подавляет кашлевой рефлекс, непосредственно снижая возбудимость кашлевого центра в продолговатом мозге.

Противокашлевое действие морфина проявляется в дозах, меньших, чем те, которые вызывают анальгетическое действие.

Морфин вызывает возбуждение центра глазодвигательного нерва (миоз) даже в полной темноте. Точечные зрачки являются признаком передозировки наркотика, но характерны и для некоторых других состояний, например, геморрагических или ишемических повреждений моста головного мозга. Выраженный мидриаз в большей степени, чем миоз, может наблюдаться при гипоксии в комплексе симптомов передозировки морфина.

Желудочно-кишечный тракт и другие гладкие мышцы

Морфин ослабляет перистальтику, повышая одновременно тонус гладкомышечных сфинктеров антрального отдела желудка и 12-перстной кишки. Переваривание пищи в тонкой кишке замедляется, а перистальтика снижается. Активность перистальтики толстой кишки уменьшается, в то время как её мышечный тонус повышается вплоть до развития спазма, приводящего к запору.

Морфин, как правило, повышает тонус гладких мышц, особенно, сфинктеров желудочно-кишечного и желчевыводящего трактов. Морфин может вызывать спазм сфинктера Одди, повышая, таким образом, давление в желчевыводящих путях.

Сердечно-сосудистая система

Морфин может способствовать высвобождению гистамина и возможной последующей периферической вазодилятации. Симптомы высвобождения гистамина и/или периферической вазодилятации могут включать кожный зуд, ощущение жара, покраснение белковой оболочки глаз, усиление потоотделения и/или ортостатическую гипотензию.

Эндокринная система

Опиоиды могут оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковую систему или половые железы. Возможные изменения могут включать повышение пролактина и снижение кортизола в плазме крови в сочетании с неадекватно низким или нормальным уровнем адренокортикотропного, лютеинизирующего или фолликулостимулирующего гормонов. Клинические симптомы могут отражать эти гормональные изменения.

Другие фармакологические эффекты

Результаты исследований in vitro и исследований на животных указывают на возможность воздействия естественных опиоидов, таких как морфин, на компоненты иммунной системы; клиническая значимость этих изменений не определена.

Родственные примеси

Определение проводят методом тонкослойной хроматографии (ТСХ).

Испытуемый раствор. 0,1 г субстанции растворяют в 5 мл спирта 96 %.

Раствор сравнения Б. 25 мл раствора сравнения А разбавляют спиртом 96 % до 50 мл.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы.
15 мл раствора сравнения Б разбавляют спиртом 96 % до 25 мл.

Подвижная фаза. Готовят смесь: аммиака раствор концентрированный 25 % – спирт 96 % – хлороформ (5:15:80). Дают смеси отстояться до разделения слоев и в качестве элюента используют нижний слой.

Раствор используют свежеприготовленным.

На линию старта пластинки Силикагель 60 F₂₅₄, предварительно промытой метанолом и высушенной при температуре от 80 до 85 °C в течение 7 мин, наносят по 10 мкл испытуемого раствора (200 мкг), раствора сравнения А (1 мкг), раствора сравнения Б (0,5 мкг) и раствора для проверки пригодности хроматографической системы (0,3 мкг). Пластинку с нанесенными пробами сушат в токе теплого воздуха в течение
5 мин, помещают в камеру с подвижной фазой и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт подвижной фазы пройдет около 80 – 90 % длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры и немедленно просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм. После этого пластинку опрыскивают дифенилкарбазон-ртутным реактивом, сушат в токе теплого воздуха в течение 5 мин и опрыскивают свежеприготовленным 0,66 % спиртовым раствором калия гидроксида. Пластинку нагревают при температуре от 100 до 105 °C в течение 5 мин и немедленно просматривают.

Любое дополнительное пятно на хроматограмме испытуемого раствора при просмотре в УФ-свете и после проявления не должно превышать по величине и интенсивности поглощения или окраски пятна на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5 %).

Суммарное содержание примесей должно быть не более 0,75 %.

Хроматографическая система считается пригодной, если на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы четко видно пятно.

Особенности выписки рецептов при оказании паллиативной помощи

Рецепт на наркотический или психотропный препарат при наличии показаний к этому может быть выписан врачом прямо на дому у пациента при оказании ему паллиативной помощи. Это важнейшее и долгожданное изменение было внесено в п. 10.1 Порядка 4н приказом Минздрава России от 11.12.2019 № 1021н.

В подобных случаях разрешено заверить рецептурный бланк предварительно:

• штампом медорганизации;
• печатью медорганизации либо ее структурного подразделения «Для рецептов». Поставить печать и подписать рецепт вправе лицо, уполномоченное руководителем медорганизации. В журнале регистрации и учета рецептурных бланков делается соответствующая отметка о выдаче рецепта на дому, удостоверенная подписью врача (фельдшера, акушерки), которая может быть подтверждена дополнительно фото- и видеоматериалами. Ставить подписи руководителей медорганизаций и структурных подразделений, их заместителей на таких рецептах не требуется.

Как уже упоминалось выше, при оказании паллиативной медицинской помощи количество назначенных пациенту лекарственных препаратов, включенных в перечень ПКУ, может быть увеличено с учетом клинических рекомендаций, но не более, чем в 2 раза по сравнению с количеством наркотических средств или психотропных веществ, которое может быть выписано в одном рецепте, установленным в приложении 1 к Порядку 4н (п. 16 Приказа № 4н).

Безусловно, это нововведение является очень прогрессивным и в целом направлено на повышение доступности наркотических и психотропных веществ для нуждающихся в них пациентов.

Субъекты РФ принимают собственные дополнительные меры по повышению доступности наркотических и психотропных веществ для паллиативных пациентов. Так, в соответствии с Приказом Департамента здравоохранения Москвы от 05.02.2018 № 72 правом назначать такие препараты, выписывать рецепты на них, изменять наименование или дозировку, обладают врачи выездной патронажной службы паллиативной медицинской помощи.

Кроме того, данным документом устанавливается, что обеспечение наркотическими средствами и психотропными веществами выписываемых пациентов, получавших паллиативную медицинскую помощь в стационарных условиях, и пациентов, находящихся под наблюдением выездной патронажной службы паллиативной медицинской помощи, по выписанным рецептам осуществляется в прикрепленных аптечных организациях. Руководители и медработники медицинских организаций, оказывающих стационарную или амбулаторную паллиативную помощь, должны осуществлять тесное взаимодействие с прикрепленными аптеками: уточнять наличие лекарств, направлять списки врачей, имеющих право выписывать рецепты, сведения о выписываемых пациентах и назначенных им препаратах и т.д.