Галоперидол (haloperidol)

Галоперидол: противопоказания

Имеющаяся ранее (в прошлом) кома, острый инсульт
Тяжелая интоксикация алкоголем или другими центральными депрессантами
Известная аллергия на Галоперидол или другие бутирофеноны или другие ингредиенты препарата
При наличии известной болезни сердца возможна остановка сердца
Специальные предостережения
Имеющаяся ранее болезнь Паркинсона или деменция с тельцами Леви
Пациенты, подвергающиеся особому риску развития продления QT (гипокалиемия, одновременное применение других препаратов, вызывающих пролонгацию QT)
Аномалии в функциях печени (поскольку Галоперидол метаболизируется и выводится в основном печенью)
У пациентов с гипертиреозом действие Галоперидола усиливается и более вероятно проявления побочных эффектов.
Внутривенные инъекции: риск гипотензии или
ортостатического коллапса

Фармакокинетика

Внутримышечные инъекции
При внутримышечном введении препарат хорошо и быстро всасывается с высокой биодоступностью. Инъекции деканоата предназначены только для внутримышечного введения и не предназначены для использования внутривенно. Плазменные концентрации Галоперидол деканоата достигают пика примерно через шесть дней после инъекции, после чего падают, с периодом полураспада около трех недель.
Внутривенные инъекции
Биодоступность внутривенных инъекций составляет 100%, и начало действия очень быстрое, буквально в течение секунд. Продолжительность действия составляет от четырех до шести часов. Если Галоперидол дается в виде медленного внутривенного вливания, начало действия замедляется, а его продолжительность продлевается.

Воздействие на рецепторы:
Дофаминовые D1 рецепторы (тихий антагонист) неизвестная эффективность
Дофаминовые D5 рецепторы (тихий антагонист) неизвестная эффективность
Дофаминовые D2 рецепторы (обратный агонист) 1.55нм
Дофаминовые D3 рецепторы (обратный агонист) 0.74нм
Дофаминовые D4 рецепторы (обратный агонист) 5 9нм
Сигма 1 рецепторы (необратимая инактивация при помощи HPP+): 3 нм
Сигма 2 рецепторы (агонист): 54нм
Серотониновые 5НТ1А рецепторы (агонист) 1927нм
Серотониновые 5HT2A рецепторы (тихий антагонист) 53нм
Серотониновые 5НТ2С рецепторы (тихий антагонист) 10000 нм
Серотониновые 5HT6 рецепторы (тихий антагонист) 3666нм
Серотониновые 5HT7 рецепторы (необратимый тихий антагонист) 377.2нм
Гистаминовые H1 рецепторы (тихий антагонист) 1800нм
Мускариновые М1 рецепторы (тихий антагонист) 10000 нм
α1A-адренорецепторы (тихий антагонист) 12 нм
α2A-адренорецепторы (тихий антагонист) 1130нм
α2B-адренорецепторы (тихий антагонист) 480 нм
α2C-адренорецепторы (тихий антагонист) 550 нм
NR1/NR2B субъединицы, содержащие антагонист NMDA рецепторов (участок ифенпродила): IC50 2 мМ
Правовой статус: доступен только по рецепту
Применение: перорально, внутримышечно, внутривенно, пролонгированного действия (как эфир деканоата)
Биодоступность: прибл. 50-60% (таблетки и жидкости)
Метаболизм: печень
Период полураспада: 10-30 часов
Экскреция: желчная и почечная
Формула: C₂₁H₂₃ClFNO₂
Мол. масса: 375,9 г/моль

Терапевтические концентрации

Для терапевтического действия необходимы уровни в плазме от четырех до 25 микрограмм на литр. Определение уровней плазмы может быть использовано для вычисления коррекции дозы и проверки соответствия, особенно у пациентов на долгосрочном лечении. Плазменные уровни, превышающие терапевтический диапазон, могут привести к повышению риска побочных эффектов или даже представлять опасность отравления Галоперидолом.
Концентрация Галоперидола в тканях головного мозга примерно в 20 раз выше, чем в крови. Он медленно выводится из тканей головного мозга, что может объяснить медленное исчезновению побочных эффектов при прекращении лечения.

Лекарственные взаимодействия Галоперидола

Другие центральные депрессанты (алкоголь, транквилизаторы, наркотики): увеличиваются действия и побочные эффекты этих препаратов (седативный эффект, угнетение дыхания). В частности, одновременное использование опиоидов может на 50% снизить хроническую боль
Methyldopa: повышенный риск экстрапирамидных побочных эффектов и других нежелательных центральных эффектов Леводопа: снижение действие леводопы
Трициклические антидепрессанты: значительно сокращается метаболизм и выведение ТЦА, отмечается повышенная токсичность (антихолинергические и сердечно-сосудистые побочные эффекты, снижение судорожного порога)
Хинидин, буспирон и флуоксетин: повышение плазменных уровней Галоперидола, уменьшение дозы Галоперидола в случае необходимости
Карбамазепин, фенобарбитал и рифампицин: значительно снижаются плазменные уровни Галоперидола, при необходимости следует увеличить дозу Галоперидола
Литий: отмечались редкие случаи развития следующих симптомов: энцефалопатия, ранние и поздние экстрапирамидные побочные эффекты, другие неврологические симптомы и кома
Гуанетидин: вызывает противодействие антигипертензивному действию
Адреналин: вызывает противодействие, может вызывать парадоксальное снижение артериального давления
Амфетамин и метилфенидат: противодействует увеличенному действию норадреналина и дофамина у пациентов с нарколепсией или синдромом дефицита внимания/расстройствами дисциплины

Фармакология

Галоперидол является типичным антипсихотическим веществом типа бутирофенонов, который проявляет высокое сродство к дофаминовым D2- рецепторам и медленную кинетику диссоциации рецепторов. Незначительное сродство Галоперидола к рецепторов гистамина H1 и мускариновым М1 ацетилхолиновым рецепторам вызывает антипсихотические эффекты с более низким уровнем седации, увеличением веса и ортостатической гипотензии, хотя и имеет более высокий уровень возникающих в ходе лечения экстрапирамидных симптомов.

Фармакологическая группа: нейролептики

Фармакологическое действие — нейролептическое, антипсихотическое, седативное, противорвотное.
Систематическое (IUPAC) название: 4 — -1 — (4 -фторфенил)- бутан- 1-он

Общество и культура

Во время гражданских беспорядков в Соединенных Штатах 1960-х и 1970-х годов, шизофрения считалась расовым недостатком агрессивных черных мужчин. Препарат Haldol рекламировался как способ успокоить таких мужчин, и рекламная кампания взывала именно к чувствам расовой обеспокоенности.
Имеется несколько сообщений от советских диссидентов, а также от медицинского персонала, об использовании Галоперидола в Советском Союзе в целях наказания или для того, чтобы «сломать волю» заключенных. Известными диссидентами, которым вводили Галоперидол в качестве меры наказания, были Сергей Ковалев и Леонид Плющ. Показания, которые Плющ дал на Западе, после того, как ему было разрешено покинуть Советский Союз в 1976 году, сыграли важную роль в осуждении советской практики со стороны Запада на встрече Всемирной психиатрической ассоциации 1977 года. В психиатрической системе Советского Союза использование Галоперидола было так распространено, потому что это был один из немногих психотропных препаратов, выпускаемых в СССР в больших количествах.
Галоперидол использовали за его седативные эффекты во время депортации иммигрантов именем законодательства Соединенных Штатов об иммиграции и таможне (ICE). В 2002-2008 годах персонал, занимающийся федеральной иммиграцией, использовал Галоперидол с целью успокоения 356 депортированных. К 2008 году, после судебных исков по поводу этой практики, препарат давали только трем задержанным. После исков американские чиновники изменили процедуру, и теперь препарат вводят только по рекомендации медицинского персонала и по решению суда.

Передозировка

Экспериментальные данные исследований на животных указывают, что дозы, необходимые для острого отравления, довольно высоки по сравнению с терапевтическими дозами. Передозировка инъекций препарата замедленного действия являются редкостью, потому что только сертифицированный персонал, по закону, имеет право вводить эти инъекции пациентам.

Симптомы передозировки:

Симптомы , как правило, связаны с сильными побочными эффектами. Чаще всего встречаются:
Тяжелые экстрапирамидные побочные эффекты с мышечной ригидностью и тремором, акатизией и т.д.
Гипотония и гипертония
Торможение
Антихолинергические побочные эффекты (сухость во рту, запоры, паралитическая кишечная непроходимость, трудности в мочеиспускании, сниженное потоотделение).
В тяжелых случаях кома, сопровождающаяся угнетением дыхания и массивной гипотензией, шок
Редко – серьезная желудочковая аритмия, с или без увеличенного интервала QT
Эпилептические припадки.

Лечение

Лечение может быть только симптоматическим и предполагать реанимацию со стабилизацией жизненно важных функций. При раннем выявлении случаев пероральный передозировки, могут потребоваться индукция рвоты, промывание желудка, а также использование активированного угля. При лечении гипотензии и шока следует избегать приема адреналина, поскольку его действие может быть обратным. В случае тяжелой передозировки, для лечения экстрапирамидных эффектов, вызванных Галоперидолом, могут быть использованы антидоты, такие как бромокриптин или ропинирол, в качестве агонистов допаминовых рецепторов.

Прогноз

В целом, при передозировке прогноз может быть положителен, и не сообщалось о долговременном ущербе для здоровья, при условии, что пациент выжил в начальной фазе отравления. Передозировка Галоперидолом может быть фатальной.

Нейротоксические метаболиты

Галоперидол метаболизирует гепатоциты у крыс и человека посредством CYP — 3A4 в нейротоксические метаболиты пиридиний 4-(4-хлорфенил) -1-(4-фторфенил )-4- оксобутилпиридиний (HPP+) и 4- (4- хлорфенил) -1 — (4-фторфенил)-4- гидроксибутилпиридиний (RHPP+). HPP+ и RHPP+ являются липофильными соединениями с периодом полураспада 67,3 часа и 63,3 часа соответственно. HPP+ является структурным аналогом более широко известного нейротоксина МРР+, вызывающего болезнь Паркинсона и его предшественника МРТР. В отличие от MPP+, HPP+ не зависит от MAO-B для метаболизма токсичных видов и для его внутриклеточного поглощения не требуется функциональный белок транспортер допамина.
Исследования микродиализа проводились в полосатом теле, черном веществе и коре у крыс. Эти исследования сравнивали нейротоксической потенциал 1-метил -4- фенилпиридиния (MPP+) и HPP+ в дофаминергических и серотонинергических нейронах. HPP+ показал себя как менее мощный нейротоксин, чем MPP+ в дофаминергических нейронах и отображал равносильную серотонинергическую нейротоксичность. Нарушение работы кортико- полосатого митохондриального комплекса I является патогномоничным для нейротоксичности МРР+ и дисфункции клеток Паркинсона. НPP+ более мощный, чем MPP+ в ингибировании мышиного митохондриального комплекса I с IC50 12 ммоль для HPP+ и 160 ммоль в МРР+. Длительное применение высоких доз (2 и 5 мгкг) Галоперидола у мышей увеличивало уровень оксида азота в полосатом теле, TNF-и уровень каспазы-3.
HPP+ и RHPP + были найдены в мозге пациентов, принимающих Haldol, при вскрытии. В ходе краткосрочного 6-недельного исследования не удалось найти статистически значимой корреляции между HPP+, RHPP + и экстрапирамидными симптомами. Долгосрочное ретроспективное исследование показало значительную положительную корреляцию между уровнями HPP+ и тяжестью поздней дискинезии.

Старческое слабоумие, деменция и сосудистый психоз

При серьезных нарушениях кровообращения возникают и более тяжелые отклонения в нервной системе, проявляющиеся деменцией: старческим слабоумием или маразмом. Это состояние развивается при гибели значительной части нервных клеток в лобных долях мозга. Здесь располагаются центры, обеспечивающие высшие психические функции.

Возможные симптомы:

1. Нарушения поведения, страх, агрессия, старческий эгоизм;
2. Снижение настроения, тревога, беспокойство;
3. Нарушение сна (трудно заснуть, ранее пробуждение, прерывистый сон, ночные походы в туалет);
4. Значительное ухудшение мышления, логики, памяти, а затем и дезориентация в пространстве, времени, собственной личности.

Сосудистый психоз является крайним проявлением сосудистой недостаточности головного мозга. Он связан с дезорганизацией работы мозга и быстрой потерей нервных клеток из-за недостатка питания. Поведение пожилого человека становится неконтролируемым, возможны галлюцинации, бред, возбуждение, уход из дома.

Здесь важно подобрать удачную комбинацию сосудистых и психотропных препаратов, поэтому мы предложим Вам помощь невролога и психиатра

ВНИМАНИЕ! Рискованно применять у пожилых пациентов (особенно  с деменцией т.е. старческим маразмом) ряд распространенных препаратов:

1. Циннаризин (стугерон, фезам, омарон) из-за риска развития паркинсонизма;
2. Ноотропил (пирацетам) из-за риска возбуждения, тревоги, бессонницы, психоза;
3. Транквилизаторы, как Феназепам, Алпразолам, Валокордин при длительном приеме снижают память и интеллект.

Чем раньше начато лечение, тем большее количество клеток мозга удается сохранить, и меньше усилий придется приложить для восстановления нормального самочувствия.

Почему расстройства психики более распространены среди пожилых людей

У современной медицины есть возможности оптимизировать работу нервной системы даже очень пожилого человека. Встречаются люди и старше 80 лет без каких-либо признаков деменции или «старческого склероза». Старость – не болезнь. Деменция (старческое слабоумие или старческий маразм) и возрастная депрессия – это заболевания со своими четко определяемыми причинами и возможностями лечения.

Нервная система пожилого человека имеет ряд особенностей.

1. Недостаточное кровоснабжение мозга. С возрастом сосуды, в том числе и сосуды мозга, становятся менее эластичными, внутри сосудов появляются «пробки» – атеросклеротические бляшки. Мозг оказывается в состоянии дефицита кровотока и питания. А клетки мозга весьма «прожорливы» и в условиях дефицита питания работают хуже, а затем гибнут. В этот период часто появляются своеобразный старческий эгоизм и бессонница.
2. Замедленное обновление клеток мозга. Чем старше мы становимся – тем медленнее идет процесс обновления, тем более в условиях сниженного кровотока.
3. Изменение биохимических процессов в головном мозге. Электрический импульс передается с одной нервной клетки на другую с участием особых химических веществ – нейромедиаторов. К ним относятся, например, серотонин, дофамин, норадреналин. У пожилых людей способность к выработке и накоплению этих веществ снижается. Поэтому страдает проведение нервных импульсов, и, как следствие, ослабевает общая продуктивность работы мозга, возникают отклонения в поведении, эмоциональной, психической и двигательной сферах.

Наша задача на стадии обследования – однозначноопределить доминирующую причину страдания мозга,тогда наше лечение попадет точно по назначению.

Два случая сосудистой деменции (старческого маразма) из нашей практики. Симптомы похожи, а лечение требуется различное.

МР-томография головного мозга. Мозг выглядит серым, цереброспинальная жидкость – черной, пострадавшие участки мозга – белыми.

• СЛЕВА – нормальный мозг.
• В ЦЕНТРЕ – мозг частично замещен на жидкость, стрелками обозначены очаги сниженного кровообращения. Причина – образование тромбов из-за нарушений ритма сердца + попадание этих тромбов в мозг.
• СПРАВА – масса мозга всерьез уменьшена с замещением на жидкость, белые пятна – область массовой гибели клеток мозга. Причина – сужение сонных артерий на 75% и 80% холестериновыми бляшками.